YENİ NESİL FAYDALI BİR MİKROP: AKKERMANSİA MUCİNİPHİLA

YENİ NESİL FAYDALI BİR MİKROP: AKKERMANSİA MUCİNİPHİLA

Sağlığın geliştirilmesi ve hastalıkların önlenmesinde bağırsak florasının ve bağırsak ortamının rolleri hakkında birçok rapor bulunmaktadır. Bifidobacterium ve laktik asit üreten bakteriler gibi faydalı bakterilerin bağırsak ortamını iyileştirdiği ve metabolizma, bağışıklık ve sinir tepkisi üzerinde iyi bir etki sağladığı gösterilmiştir. Bu derlemede, bu faydalı bakterilere ek olarak, yeni nesil faydalı bir mikrop olarak Akkermansia muciniphila’yı tanıttık. Birkaç rapor, Akkermansia muciniphila’nın glikoz metabolizmasını, lipid metabolizmasını ve bağırsak bağışıklığını etkilediğini ve polifenoller gibi belirli gıda bileşenlerinin bağırsaktaki Akkermansia muciniphila miktarını artırabileceğini göstermektedir.

Anahtar Kelimeler: Akkermansia muciniphila, diyabet, polifenoller, kanser immünoterapisi

2004 yılında Muriel Derrien, Hollanda Wageningen Üniversitesi’nde doktora araştırmasında sağlıklı insan dışkısı örneğinden müsin gibi viskojenik bir substrat üzerinde büyüyebilen ve özellikle gastrointestinal sistemin mukozal yüzeyinde tek bir besin kaynağı kullanabilen bir bakteri türünü izole etmiştir.⁽¹⁾ Mikrobiyal çevre bilimci Antoon DL Akkermans ve 6 “tercih edilen müsin” adından dolayı bu bakteriye Akkermansia muciniphila (Akkermansia) adı verilmiştir. Bu bakteri, erişkinlerde bağırsak bakterilerinin %1-4’ünü oluşturmaktadır ve kalın bağırsakta yaşayan bir bakteri türüdür.⁽²⁾ Akkermansia, Verrucomicrobia filumu altında sınıflandırılan gram negatif, zorunlu anaerobik, hareketsiz, spor oluşturmayan eliptik bir bakteridir. Bu derlemede, Akkermansia’nın obezite, glikoz metabolizması ve bağırsak bağışıklığı ile ilişkili olduğunu gösteren son çalışmaları ve ayrıca gıda faktörlerinin ilişkili rolü hakkındaki raporlarını özetledik.^(3,4)

Glikoz Metabolizması ve Akkermansia

Vücut ağırlığı, vücut kitle indeksi (BMI), kan kolesterol düzeyi ve açlık kan şekeri düzeyi yüksek olan insanlarda, bağırsaktaki Akkermansia miktarının sağlıklı insanların bağırsaklarındakinden daha düşük olduğu ileri sürülmektedir.⁽⁵⁾ Ayrıca, aşırı kilolu veya obez insanlar kalori kısıtlı diyet tedavisi geçirdiklerinde, bağırsakta daha yüksek miktarda Akkermansia’ya sahip olan insanların insülin direncini iyileştirme etkisinin daha belirgin olduğu bildirilmiştir. Diyabet için terapötik ajanlardan biri olan metformin obez farelere verildiğinde Akkermansia’nın arttığı ve metforminin etkisinin kısmen Akkermansia’nın aracılığı ile gerçekleştiği bildirilmektedir.⁽⁶⁾ Son yıllarda, diyabetik durumda bağırsak mukozal bariyer mekanizmasının bozulmasının patolojik durumu değiştirdiği ortaya çıkmıştır. Akkermansia’nın mukus salgısını arttırdığı ve bariyer mekanizmasını daha güçlü hale getirdiği bildirilmiştir. Chelakkot ve arkadaşları (7), Akkermansia’dan elde edilen hücre dışı keseciklerin yada kabarcıkların (veziküller), bağırsak geçirgenliğini kontrol etmek için fonksiyonel kısımlar olarak hareket edebileceğini ve bağırsak bariyeri bütünlüğünün düzenlenmesinin, yüksek yağlı diyetle beslenen farelerde metabolik fonksiyonları iyileştirebileceğini göstermiştir. Bağırsak geçirgenliğinin bir göstergesi olan kan lipopolisakkarit (LPS) konsantrasyonunun da obez deneklerde (yüksek yağlı diyet ve diabetes mellitus fare modelleri) yüksek olduğu gözlemlenmiş ve Akkermansia uygulamasının bunu azalttığı gösterilmiştir.⁽⁸⁾ Farelerde, Akkermansia’nın glikoz/lipid metabolizmasını nasıl daha doğrudan etkilediğini göstermeye yönelik birçok çalışma yürütülmüştür. 

Akkermansia’nın insan vücudunu fizyolojik olarak nasıl etkilediğinin altında yatan kesin moleküler mekanizmalar yavaş yavaş aydınlatılmaktadır. Akkermansia’nın müsinden asetik asit gibi kısa zincirli yağ asitleri ürettiği ve müsin üreten goblet hücrelerine enerji sağladığı düşünülmektedir. Bir antidiyabetik ilaç olan metforminin, goblet hücrelerinin sayısını arttırdığı, böylece müsin üretimini arttırdığı, bağırsak mukus tabakasını kalınlaştırdığı ve bağırsak bariyer mekanizmasını koruduğu ileri sürülmektedir; bu bir anti-inflamatuar etkiye ve dolayısıyla antidiyabetik etkisine katkıda bulunmaktadır. ⁽⁶⁾ Akkermansia’nın bakteri hücre proteinlerini analiz eden çalışmaları da gerçekleştirilmiştir. Akkermansia’nın bir dış zar proteini olan Amuc-1100’ün, bağırsak epitel hücrelerinin Toll benzeri reseptörü 2’nin (TLR2) aracılık ettiği hücre içi sinyalleri aktive ettiği ve bağırsak bariyerinin güçlendirilmesine katkıda bulunduğu belirlenmiştir.⁽⁹⁾ Akkermansia’nın Amuc-1100’ünün bağışıklık tepkisinde, özellikle bir anti-inflamatuar sitokin olan interlökin-10 (IL-10) üretiminin indüklenmesinde rol oynadığı da gösterilmiştir.⁽⁹⁾ Daha önce de ifade edildiği gibi, Akkermansia’nın insanların metabolik ve immün yanıtlarında ya doğrudan ya da dolaylı olarak yer aldığı ve böylece yeni nesil faydalı bir bakteri olarak dikkat çektiği ortaya çıkmıştır.⁽³⁾

Polifenol İşlevselliği ve Akkermansia

Polifenollerin sağlığı geliştirici ve hastalıkları önleyici etkileri dikkat çekmiştir. Şarapta, çayda, elmada, üzüm kabuğunda, midye ve yaban mersinde bulunan kateşinler, soya fasulyesinde bulunan izoflavonlar ve kahvede bulunan klorojenik asit dahil olmak üzere doğada birçok polifenol bulunmaktadır. Polifenoller genellikle düşük emilim oranlarına sahiptir ve daha önce vücutta etkili bir şekilde çalışmadığı öne sürülmüştür. Ancak, son zamanlarda polifenollerin, absorpsiyon oranını ve biyoyararlanımını değiştirmek için bağırsak bakterileri tarafından metabolize edildiği bildirilmiştir; tersine, polifenoller bağırsak bakteriyel bakterilerinin bileşimini değiştirebilir. Kuersetin gibi polifenolleri parçalayan bağırsak bakterileri bildirilmiştir ve polifenoller ile bağırsak mikrobiyotası arasındaki ilişki, gıda işlevselliğinin değerlendirilmesi için önemli bir konu haline gelmektedir.

Üzümden elde edilen polifenoller, bağırsak yolunda Akkermansia’nın bolluğunu artırmak için eyleme geçer; sonuç olarak, polifenollerin bağırsak bariyer fonksiyonunu ve bağırsak endokrin hücrelerinden inkretin salgılanmasını arttırdıkları gösterilmiştir.^(10,11) Cranberry’den (turna yemişi) elde edilen polifenollerin Akkermansia’nın miktarını arttırdığı ve ayrıca obeziteyi, insülin direncini ve bağırsak iltihabını baskılamaya yardımcı olduğu bildirilmiştir.⁽¹²⁾ Bunlar, polifenollerin emilimi olmaksızın gastrointestinal (sindirim sistemi) kanal üzerine etki ederek, bağırsak bakteri florasını etkileyerek ve bağırsak mukozal hücreleri üzerinde etki ederek işlevini kullanan ilave bir yolun varolduğunu göstermektedir. Masumoto ve arkadaşları (13), elmadan elde edilen makromoleküler prosiyanidinlerin, bağırsak Akkermansia miktarında bir artışa sebep olduğunu ve metabolik sendromun bir fare modelinde anti-inflamatuar ve antimetabolizma etkilerine sahip olduğunu göstermişlerdir. Makromoleküler prosiyanidinlerin uygulanması; yüksek yağlı ve yüksek sükrozlu (şekerli) bir diyet tarafından tetiklenen bağırsak mukozasındaki iltihaplanmadaki değişiklikleri, kilo alımını ve karaciğer lipid metabolizmasındaki anormallikleri baskılamıştır. Ayrıca 16S rRNA metagenomik analizi, Firmicutes/Bacteroidetes oranında bir iyileşmenin yanı sıra Akkermansia’da bir artış göstermiştir, bu da bağırsak yolunda anti-inflamatuar etkiye ve bağırsak bariyer fonksiyonunun artmasına yol açmıştır.  

Polifenollerin işlevselliğinin, in vitro deneylerde gözlemlenen güçlü antioksidan etkiye katkıda bulunduğu addedildiği kadarıyla, son sonuçlar, nispeten zayıf emici polifenollerin bağırsak bakterilerini doğrudan etkilediğini ve antioksidan etkinin sözü edilen Akkermansia gibi “iyi bakteriler” tarafından aracılık ettiği olasılığını göstermiştir. Bununla birlikte, polifenoller insan deneklerinde yeterince analiz edilmemiştir ve bunun Akkermansia’nın miktarını artırmadaki rolüne dair kanıtlar yeterli değildir.

Kanser İmmünoterapisi ve Akkermansia

Terapötik etkinlik ve onun bağırsak mikrobiyotası ile ilişkisi, immün kontrol noktası inhibitörleri ile tedavi edilen akciğer, böbrek veya mesane kanserine sahip 249 hastada analiz edilmiştir.⁽¹⁴⁾ Sonuç olarak, tedavi öncesi ve sonrası antibiyotik kullanan hastaların immün kontrol noktası inhibitörü PD-1 antikoruna yanıtı daha kötü ve antibiyotik kullanmayan hastalara göre daha kısa hayatta kalma süresine sahipti. Ayrıca immün kontrol noktası inhibitörüne olumlu yanıt veren bir hastanın bağırsağı, immünoterapiye olumlu yanıt vermeyen bir hasta ile kıyaslandığında Akkermansia miktarında artış gözlemlenmiştir. İmmünoterapiye olumlu yanıt veren bir hastanın dışkısı kullanılarak steril bir farede dışkı mikrobiyom naklinin, farenin anti-PD-1 antikoruna olumlu yanıt vermesine neden olduğu da doğrulanmıştır. Gelecekteki kanser immünoterapisinde, kanser dokusu hakkında ayrıntılı genetik bilgi edinilmeli, uyumsuzluk onarım geninin mutasyonu tanımlanmalı ve bu bilgilere dayanarak bir bağışıklık kontrol noktası inhibitörü seçilmeli ve hastanın bağırsak mikrobiyotası hakkındaki metagenomik bilgilerine başvurulmalıdır. 

Japonya’da Akkermansia

Yakın zamanda, yaklaşık 300 Japon insanının dışkı mikrobiyotası üzerinde bir 16S rRNA V3–V4 dizi analizi gerçekleştirilmiştir.⁽¹⁵⁾  İlginç bir şekilde, kadınlarda Akkermansia’nın nispi miktarda fazlalığı erkeklerden önemli ölçüde daha yüksek bulunmuştur (Şekil 1). Ancak, bu bakterinin % 5 veya daha fazla mevcut olma oranı, bir önceki rapora benzer şekilde, kadınların % 3.6’sında son derece düşük belirlenmiştir. ⁽¹⁶⁾ Hangi tür yemek ve egzersizlerin Akkermansia’yı artırabileceğini araştırmak ve Japon insanlarına uygulamak gelecek için önemli bir görevdir.

Şekil1. Kadın ve erkek deneklerde Akkermansia miciniphila’nın nispi bolluğu. Dışkı örneklerindeki mikrobiyota, 16S rRNA V3–V4 gen dizilimi ile analiz edilmiştir. *p<0.05.

Sonuç

Bifidobacterium ve laktik asit üreten bakteriler gibi geleneksel faydalı bakterilere ilaveten, Akkermansia muciniphila adlı yeni nesil “faydalı bakterileri” tanıttık. Kanser immünoterapisinin yanı sıra polifenollerin işlevselliğinin bir hedefi olarak kabul edilir ve gelecekte insan klinik deneylerinde etkisinin doğrulanması önemlidir.