Beyin Fonksiyonlarında Probiyotik Akkermansia muciniphila’nın Rolü: Terapötik Potansiyeli Destekleyen Anlayışlar

ÖZET

Bağırsak mikrobiyotasının en bol bulunan mikroorganizmalarından biri olan Akkermansia muciniphila’nın rolü, obezite ve diyabet gibi metabolik hastalıklarda kapsamlı bir şekilde araştırılmıştır. O, yeni nesil probiyotik bir mikroorganizma olarak kabul edilir. Onun etki mekanizması tam olarak aydınlatılamamış olsa da artan kanıtlar, A. muciniphila’nın bağırsak-beyin ekseni yoluyla beyin fonksiyonlarındaki önemli rolünü ve çeşitli nöropsikiyatrik bozukluklarda terapötik bir hedef olma potansiyelini göstermektedir. Ancak sadece sınırlı sayıda çalışma, özellikle klinik çalışmalar, bu bozukluklarda A. muciniphila müdahalelerinin terapötik etkilerini doğrudan değerlendirmiştir. Bu derleme, bağırsak mukozal bariyerinin korunması ve bağışıklık sisteminin ve kısa zincirli yağ asitleri, amino asitler ve amino asit türevleri gibi metabolitlerin modülasyonu yoluyla bağırsak-beyin ekseninde A. muciniphila’nın kapsamlı mekanizmasını tartışan ilk derlemedir. Ayrıca Alzheimer hastalığı, bilişsel eksiklik, amyotrofik lateral skleroz, Parkinson hastalığı ve multipl skleroz dahil olmak üzere çeşitli nöropsikiyatrik bozukluklarda A. muciniphila’nın rolü ve onun terapötik potansiyeli tartışılmıştır. Bu derleme sağlıklı beyin fonksiyonlarında A. muciniphila’nın potansiyel rolünü göstermektedir.

1. Giriş

Akkermansia muciniphila; gram-negatif, anaerobik, konakçıdan türetilen müsin parçalayıcı bir bakteri olup, Akkermansia cinsinin açık ara en iyi karakterize edilmiş türüdür ve ilk olarak 2004 yılında Derrien ve arkadaşları (2004); Belzer ve De Vos (2012) tarafından tanımlanmıştır. Adını ünlü mikrobiyal ekolojist Antoon D. L. Akkermans’tan alan Akkermansia, Akkermansiaceae familyasına, Verrucomicrobiae sınıf I ve Verrucomicrobia filumuna ait benzersiz bir temsili ve kültürlenebilir cinstir (Derrien vd. 2008). A. muciniphila çoğunlukla mukus tabakasında bulunur ve omurgalıların çekum, kolon ve ileum gibi sindirim sistemi organlarında kolonize olur (Geerlings vd. 2018). Üst sindirim sisteminden (Ye vd. 2016) ve anne sütünden (Collado vd. 2012; Aakko vd. 2017) izole edilmiştir. A. muciniphila mikrobiyal topluluğun %3–5’ini (Derrien vd. 2004; Belzer ve De Vos 2012) ve fekal mikrobiyomun %1–4’ünü temsil edebilir (Collado vd. 2007; Everard vd. 2011). 

A.muciniphila mukus tabakasını korur ve inflamatuar bağırsak hastalığı (Png vd. 2010), ülseratif kolit (Earley vd. 2019) gibi çeşitli bağırsak bozuklukları ile ilişkilidir ve akut apandisit şiddeti ile ters orantılıdır (Swidsinski vd. 2011). Ayrıca çalışmalar diyabet (Hanninen vd. 2018) ve obezite (Lukovac vd. 2014; Plovier vd. 2016) gibi metabolik hastalıklarda A. muciniphila’nın faydalı etkilerini de doğrulamaktadır. A. muciniphila sağlık durumunun bir biyobelirteçi ve “yeni nesil probiyotik” olarak rol oynayabilir (Zhang vd. 2019b). Dahası bu probiyotiğin yararları, metabolik fonksiyonların ve bağışıklık sisteminin iyileştirilmesi ile sınırlı değildir (Belzer ve De Vos 2012; Reunanen vd. 2015; Plovier vd., 2016; Van Herreweghen vd. 2017; Ottman vd. 2017b; Geerlings vd. 2018; Naito vd. 2018; Zhai vd. 2019a; Zhang vd. 2019c). Son zamanlarda A. muciniphila, immün kontrol noktası inhibitörlerine (ICI’ler)  yanıtın biyobelirteci olarak kabul edilmiş ve küçük hücreli olmayan akciğer kanserinde (NSCLC) genel sağkalım ile bağımsız olarak ilişkilendirilmiştir (Routy vd. 2018; Derosa vd. 2022). “Mikrobiyom-Bağırsak-Beyin ekseni (MGB)” araştırmalarında gösterildiği gibi A. muciniphila’nın kritik rolleri; depresyon ve anksiyete, Alzheimer hastalığı (AD) ve bilişsel bozukluk, madde kullanım bozuklukları (SUD’ler), amyotrofik lateral skleroz (ALS), multipl skleroz (MS), otizm spektrum bozuklukları (OSB’ler), epilepsi, Parkinson hastalığı (PD) ve felç gibi çoklu nöropsikiyatrik bozukluklarda öne sürülmüştür. Bu derleme, bu bulguları özetleyen ve A. muciniphila’nın bağırsak-beyin eksenindeki rolünün altında yatan olası mekanizmaları ve ayrıca onun terapötik potansiyelini tartışan ilk derlemedir. Daha doğrudan ve güçlü kanıtlar gerekmesine rağmen, klinik uygulamalardaki güvenliği ve tolere edilebilirliği ile A. muciniphila, özellikle nöropsikiyatrik bozukluklar için umut verici, uzun vadeli ve makul bir tedavi olarak MGB’de potansiyel bir probiyotik olarak düşünülebilir.

2. Beyin fonksiyonlarında A. muciniphila’nın etki mekanizması

Çok az sayıda çalışma sinir sistemi üzerine A. muciniphila’nın doğrudan etkisini araştırdığından, A. muciniphila’nın beyin fonksiyonlarındaki çalışma mekanizmalarını tartışan çoğu hipotez, büyük ölçüde A. muciniphila’nın bağırsak mukozal bariyerini koruma ve A. muciniphila tarafından müsin glikolipidlerinden, müsin proteinlerinden ve müsin heksozları veya oligasakkaritlerinden üretilen kısa zincirli yağ asitleri (SCFA’lar), amino asitler ve amino asit türevleri gibi metabolitler aracılığıyla bağışıklık sistemini, metabolik sistemi ve endokannabinoid sistemi modüle etme işlevlerine dayanır. Canlı veya pastörize edilmiş A. muciniphila bir dış zar proteini Amuc_1100 ve hücre dışı kesecikler (AmEV’ler) dahil olmak üzere A. muciniphila’nın çeşitli kısımlarının, sıkı bağlantı protein ekspresyonunu yukarı doğru regüle ettiği ve LPS sızıntısını azalttığı, böylece enflamasyonu daha da azaltarak metabolik sistemi ve bağırsak bariyer bütünlüğünü düzenlediği gösterilmiştir (Yan vd. 2021). 

2.1 A. muciniphila mukozal bariyerin bütünlüğünü korumaktadır

A. muciniphila, mukus üreten goblet hücre seviyelerini (Grander vd. 2018) ve sıkı bağlantı protein ekspresyonunu (Chelakkot vd. 2018) artırarak, böylece mukus üretimini artırarak (Hanninen vd. 2018) ve mukoza kalınlığını koruyarak (Ottman vd. 2017a) mukozal bariyer fonksiyon bozukluğuna karşı koymaktadır. Bu durum bağırsak geçirgenliğinin azalmasına (Bian vd. 2019) ve epitel bariyer fonksiyonunun güçlenmesine (Reunanen vd. 2015) yol açmaktadır. A. muciniphila’nın ağızdan alınması, ZO-1 (Huck vd. 2020) ve Occludin (Wu vd. 2017) ekspresyonunu yukarı regüle etmiş ve mukozal bariyeri etkili bir şekilde kalınlaştırmıştır (Everard vd. 2013). Ayrıca Caco-2 hücrelerinin in vitro ortak kültüründe bağırsak epiteline yapışan A. muciniphila, Caco-2 hücrelerinin enterosit tek tabaka bütünlüğünü iyileştirmiş (Reunanen vd. 2015) ve transepitelyal elektrik direncini (TEER) arttırmıştır (Reunanen vd. 2015; Ottman vd. 2017b). A. muciniphila bağırsak bariyerini korumaya ve bağırsak iltihabını azaltmaya yardımcı olan 2-arakidonoilgliserol, 2-oleoilgliserol (2-OG) ve 2-palmitoilgliserol gibi kapıbekçisi moleküllerinin seviyelerini de arttırmıştır (Everard vd. 2013). Ayrıca A. muciniphila, salınımı 2-OG tarafından uyarılabilen glukagon benzeri peptit-1 ve 2’nin (GLP-1 ve GLP-2) üretimini düzenlediği de bilinmektedir (Everard vd. 2013). Bu iki bağırsak peptidi, sadece glikoz düzenlenmesinde değil aynı zamanda bağırsak bariyeri modülasyonunda da yer almaktadır (Drucker 2001). Oldukça bol bulunan bir dış zar pilus-benzeri protein olan Amuc-1100, Caco2 hücrelerinde TEER gelişimini artırmıştır (Ottman vd. 2017b). Pastörize A. muciniphila ve Amuc-1100, sıkı bağlantı proteinlerinin ekspresyonunu arttırmış ve bağırsak bariyer fonksiyonunu iyileştirmiştir (Plovier vd. 2016). Ayrıca A. muciniphila’dan türetilen hücre dışı veziküllerin (AmEV’ler), AMPK aktivasyonunu indükleyerek bağırsak geçirgenliğini azalttığı gösterilmiştir (Chelakkot vd. 2018). Bu bulgular, A. muciniphila’nın bağırsak mukozal bariyerini korumada önemli bir rol oynadığını doğrulamıştır.

2.2. Bağışıklık sistemi üzerine A. muciniphila’nın etkisi

A. muciniphila, bağırsak geçirgenliği üzerindeki koruyucu etkisinin yanı sıra sistemik inflamasyonun hafifletilmesinde de önemli bir rol oynamaktadır. A. muciniphila bolluğundaki azalmanın daha yüksek inflamatuar skorlarla ilişkili olduğu gösterilmiştir (Earley vd. 2019). Ayrıca, canlı A. muciniphila veya AmEV’lerin ağızdan alınması, inflamatuar infiltrasyonun azaltılmasına yardımcı olmuştur (Kang vd. 2013a; Bian vd. 2019). Aynı zamanda canlı A. muciniphila uygulaması mononükleer lökositlerin genel infiltrasyonunu baskılamış ve TLR2, TLR4 (Ottman vd. 2017b) ve proinflamatuar sitokinlerin (TNF-α, IL1α, IL6 ve IL12A dahil) düzeylerini azaltmıştır ve IL-10 ekspresyonunu yukarı regüle etmiştir (Bian vd. 2019; Zhai vd. 2019b). A. muciniphila uygulaması ayrıca antibakteriyel ve antienflamatuar fonksiyonlarla ilişkili antibakteriyel peptit Reg3γ’nin (Hanninen vd. 2018) ekspresyonunu artırma eğilimindeydi.  Diyabette, A. muciniphila tedavisinin anti-inflamatuar (tip 2) makrofaj, Ym1 düzeylerini arttırdığı ve düzenleyici Foxp3+ Treg hücrelerinin sayısını restore ettiği bulunmuştur (Shin vd. 2014; Hanninen vd. 2018). Ayrıca Amuc-1100 proteini, Toll-benzeri reseptör (TLR) 2 ve 4 aktivasyonu yoluyla IL-10 gibi spesifik sitokinleri indükleyen ana faktör olarak tanımlanmaktadır (Ottman vd. 2017b). Amuc-1100 tedavisi, kolondaki infiltran makrofajları ve CD8 sitotoksik T lenfositlerini (CTL’ler) azaltarak koliti iyileştirmektedir (Wang vd. 2020a). Ayrıca Amuc-1100, kinurenin (Kyn) seviyelerini arttırmakta, 2-pikolinik asit (PIC) seviyelerini düşürmekte ve Trp metabolizmasında yer alan genlerin herhangi birini düzenlemeksizin PIC/Kyn oranını etkilemekte, buda kolon dokusundan bağımsız olarak Kyn yolunu (KP) baskılayabileceğini düşündürmektedir (Gu vd. 2021).

Ancak A. muciniphila’nın yokluğuna nazaran, bakterisiz C3H farelerinden oluşturulan gnotobiyotik farelerde Salmonella typhimurium’un neden olduğu bağırsak iltihabını Akkermansia’nın  önemli ölçüde şiddetlendirdiğini belirtmek ilginçtir; oysa A. muciniphila kolonizasyonu, S. typhimurium enfeksiyonunda görüldüğü gibi proinflamatuar sitokinlerde bir artış sergilememiştir. Bu, mikrobiyal ekosistem içindeki karmaşık etkileşimleri göstermektedir (Ganesh vd. 2013). Ayrıca, genetik olarak duyarlı bir konakçıda A. muciniphila’nın patobiyont rolü öne sürülmüştür (Seregin vd. 2017). A. muciniphila kolit ile ilişkili tümörijenezin daha yüksek oranlarına sahip farelerde artış göstermiştir; eş zamanlı olarak müsin yıkımıyla bağlantılı genler de tümör insidansı ile pozitif olarak ilişkiliydi (Baxter vd. 2014). Benzer şekilde A. muciniphila; bağışıklığı yetersiz Rag–/– farelerde önemli ölçüde azalmıştır ve verilen kemik iliği transferi yetişkin Rag–/– farelerde A. muciniphila kolonizasyonunu baskılamıştır (Zhang vd. 2015). Bu kanıtlar, A. muciniphila’nın immün yetmezlik için bir biyobelirteç olabileceğini düşündürmüştür. A. muciniphila kolonizasyonunun çelişkili değişimi ve A. muciniphila’nın anti-inflamatuar rolü, kendi dengeleyici mekanizmasından kaynaklanabilir. Ancak altta yatan mekanizma karmaşık olabilir; fakat bize; koruyucu, bütirat üreten popülasyonlar ve enflamatuar, müsin parçalayan popülasyonlar arasındaki mikrobiyal ekosistemler içindeki denge; ve genetik çeşitlilik ile mikrobiyom ve konakçı arasındaki denge gibi mikrobiyomun homeostaz bütünlüğü ile ilgili işlevi hakkında dikkatlice düşünmemizi hatırlatıyor (Alberdi vd. 2021; Nichols ve Davenport 2021).

2.3. A. muciniphila metabolitleri ile beyin fonksiyonu arasındaki ilişki

Çalışmalar, A. muciniphila tarafından üretilen moleküllerden birinin, bağırsak musinini çeşitli ürünlere parçalayan bir oligosakkarit-zincir parçalayıcı enzim (örn., glikosidazlar ve sülfatazlar) olduğunu göstermiştir. A. muciniphila ve Faecalibacterium prausnitzii’nin, metabolitleri ve amino asit türevleri aracılığıyla anti-inflamatuar faktörleri yukarı regüle ederek ve inflamatuar faktörleri aşağı regüle ederek anti-inflamatuar bir rol oynadığı düşünülmektedir (Demirci vd. 2019). KZYA’leri, mikrobiyom tarafından üretilen önemli metabolitlerdir. Bir çalışma, insan sağlığı ve bağırsak/bağışıklık homeostazı ile ilişkili olan KZYA’lerinin immünomodülatör işlevini açıklamıştırtır (Tan vd. 2014). Derlemenin bu bölümünde, A. muciniphila tarafından üretilen KZYA’lerinin ve amino asit türevlerinin MGB yoluyla merkezi sinir sistemini nasıl etkilediğine odaklanıyoruz.

2.3.1. KZYA’leri

Bugüne kadar birkaç çalışma A. muciniphila’dan elde edilmiş KZYA’lerinin MGB’deki rolü üzerine doğrudan ve dolaylı kanıtlar sağlamıştır. Geleneksel Akdeniz diyeti üzerine yapılan birkaç klinik çalışma arasında bir çalışma A. muciniphila bolluğunun yanı sıra tokluk plazma bütirik asit seviyelerinde bir artış ile gösterildiği gibi onun glikoz metabolizması üzerindeki koruyucu etkisini göstermiştir; başka bir çalışma tipik Akdeniz diyet grubunda artan A. muciniphila bolluğu, fekal propiyonat ve bütirat ile birlikte beyin omurilik sıvısındaki AD biyobelirteçlerinin seviyelerinde iyileşmeler göstermiştir (Vitale vd. 2021). Bir in vitro çalışmada A. muciniphila bolluğu ile propiyonat ve bütirat seviyelerinin fakat asetat seviyelerinin değil; bir fare bağırsak organoid modelinde Fiaf, Gpr43 ve histon deasetilazların (HDAC’ler) ekspresyonunu etkilediği gösterilmiştir; A. muciniphila’nın fonksiyon ve metabolit bileşiklerinin propiyonat ve bütirat ile örtüştüğü, ancak asetatla örtüşmediği gösterilmiştir (Lukovac vd. 2014). Prof. W.M. de Vos’un grubundan bir tezde; A. muciniphila kültür ortamında müsin ve glukoz bir substrat olarak kullanıldığında propiyonat ve asetat üretildiği gösterilmiştir (Ottman 2015). 2019 yılında yapılan bir başka çalışmada da hem tip suşun hem de bir A. muciniphila altklinik izolatının asetik asit, propiyonik asit ve izovalerik asit ürettiği ve izovalerik asidin in vitro analizde en yüksek konsantrasyonu gösterdiği bildirilmiştir (Wu vd. 2020b). Bu sonuçlar, KZYA’leri üretiminde A. muciniphila’nın rolünü göstermektedir. Bu KZYA’lerinden özellikle bütirat, HDAC’lerin düzenleyicileri olarak kabul edilmiştir (Waldecker vd. 2008) ve beyin gelişimine ve depresyon (Lv vd. 2020), şizofreni (Joseph vd. 2017) ve AD (Doifode vd. 2021) dahil olmak üzere çeşitli hastalıkların indüklenmesine katıldıkları bilinmektedir. Bu nedenle, bu bulgular MGB’de A. muciniphila’dan elde edilen KZYA’lerinin önemli rolünü göstermektedir.

2.3.2. Amino asit türevleri

Dooling vd. tarafından yapılan bir çalışmada, A. muciniphila amino asitlerin gama-glutamilasyonunu azaltmak ve hipokampal gama-aminobütirik asit (GABA)/glutamat oranını artırmak için sinerjistik etki göstermiştir, buda nihayetinde nöbetlerin önlenmesine yardımcı olmuştur (Dooling ve Costa-Mattioli 2018). HFD uygulaması, A. muciniphila alt tip gavaj ile azaldığı gösterilen serum triptofan düzeylerinin yükselmesine yol açabilmektedir. Ayrıca, HFD ile beslenen farelerde serum serotonin seviyeleri, normal bir diyetle beslenen farelerinkinden önemli ölçüde daha düşüktü (p<0.05), HFD uygulamasının, A. muciniphila alt tipi gavaj ile değiştirilmeyen serum serotonin konsantrasyonunu önemli ölçüde azalttığını gösterir (Wu ve ark. 2020b). Ayrıca, A. muciniphila uygulanan Sod1-Tg farelerinin merkezi sinir sisteminde A. muciniphila ile ilişkili nikotinamid birikimi sergilediği ve Sod1-Tg farelerinde sistemik nikotinamid takviyesinin motor semptomlarını ve omurilik gen ekspresyon modellerini iyileştirdiği bulunmuştur (Blacher vd. 2019). Kronik kısıtlama stres farelerinde 21 gün boyunca A. muciniphila’nın ağızdan verilmesi, stres davranış tepkisi ile yakından ilişkili olan kortikosteron, dopamin, serotonin ve beyin kaynaklı nörotrofik faktör seviyelerindeki anormal farklılıklarda iyileşmeye neden olmuştur (Ding vd. 2021). Bu bulgular hormonların, nörotransmiterlerin ve nörotrofik faktörlerin düzenlenmesi yoluyla MGB’de A. muciniphila’nın oynadığı önemli rolü desteklemektedir. 

3. Nöropsikiyatrik hastalıklarda A. muciniphila’nın rolü

Artan kanıtlar, A. muciniphila dahil olmak üzere bağırsak mikrobiyomu ve nöropsikiyatrik bozukluklar arasında bir ilişki olduğunu düşündürmektedir. Ancak A. muciniphila’nın bolluğundaki değişiklikler farklı nöropsikiyatrik bozukluklarda farklılık göstermektedir. Bolluğun depresyon ve anksiyete, AD ve bilişsel eksiklikler, SUD’ler, epilepsi ve ALS’de önemli ölçüde azaldığı ancak MS ve PD’de anlamlı olarak arttığı gösterilmiştir. Burada, nöropsikiyatrik bozukluklar ile A. muciniphila bolluğundaki değişiklikler arasındaki korelasyon üzerine yapılan çalışmalardan elde edilen bulguları özetliyoruz.

Hem fiziksel hem de psikolojik stresin, bağırsak bileşimini değiştirerek bağırsak mikrobiyomunu etkilediği (Guo vd. 2016; Wong vd. 2016; Mcgaughey vd. 2019; Song vd. 2019) ve sonuç olarak hipotalamik-hipofiz-adrenal eksen yoluyla depresif benzeri davranışı modüle ettiği iyi bilinmektedir (Cryan ve Dinan 2012; Foster ve Mcvey Neufeld 2013). 

Hayvan modellerinde kronik adrenokortikotropik hormon (ACTH) uygulaması, depresif benzeri davranışa neden olmuştur, Ruminococcus ve Klebsiella bolluğunu arttırmış ve Akkermansia ve Lactobacillus bolluğunu azaltmıştır; ayrıca, Akkermansia ve Lactobacillus’un bolluğu, ACTH ile indüklenen depresyon modeli sıçanlarında entegre metabolomik imzalarla negatif olarak ilişkilendirilmiştir (Song vd. 2019). Kronik paradoksal uykusuz sıçanlar depresif benzeri davranış ve metabolik profilde ve Akkermansia bolluğunda önemli bir azalma da dahil olmak üzere mikrobiyal bileşimde değişiklikler sergilemiştir (Park vd. 2020). Ayrıca toplumsal yenilgiyi takiben depresif ve kaygı benzeri davranışlar sergileyen farelerde Akkermansia bolluğunda azalma görülmüş ve Akkermansia spp. bolluğundaki azalma, sakaroz referans testleri ve açık alan testlerinde kaygı ve depresif benzeri davranışlarla negatif korelasyon göstermiştir (Mcgaughey vd. 2019). Bu arada, kısıtlama stresi altında minosiklin uygulamasına maruz bırakılan farelerde (Wong vd. 2016) fruktooligosakkaritler ve galakto-oligosakkaritler (Burokas vd. 2017) dahil olmak üzere prebiyotikler, Akkermansia’nın bolluğunu artırmanın yanı sıra depresif ve anksiyete benzeri davranışları başarılı bir şekilde azaltmıştır.  Balık yağı, kronik hafif stresin neden olduğu depresif benzeri davranışı iyileştirmiştir. Aynı çalışmada zeytinyağı, Akkermansia bolluğunu önemli ölçüde artırmış, ancak depresif benzeri semptomları iyileştirmemiştir (Tung vd. 2019). Son zamanlarda, FinnBrain Doğum Kohort Çalışmasında 398 annede doğum öncesi psikolojik sıkıntı (PPD) ve 2.5 aylık bebeklerinin fekal mikrobiyal bileşimi arasındaki ilişki analiz edilmiştir; sonuç, Akkermansia bolluğu ve annenin PPD semptomları arasında negatif bir korelasyonu göstermiştir (Aatsinki vd. 2020). Klinik öncesi bir çalışma, A. muciniphila’nın kronik kısıtlama stresinin neden olduğu depresif benzeri davranışı önemli ölçüde iyileştirdiğini göstermiştir (Ding vd. 2021). Hem hayvan hem de insan çalışmaları birlikte ele alındığında, depresif davranış ve Akkermansia bolluğu arasında devamlı olarak negatif bir ilişki olduğu bildirilmiş ve bu da, A. muciniphila bolluğunun arttırılmasının, depresif ve anksiyete benzeri davranışları tedavi etmek için potansiyel bir yöntem olabileceğini düşündürmektedir. Bununla birlikte, A. muciniphila’nın depresyon ve anksiyete üzerindeki terapötik potansiyelini araştırmak için klinik çalışmalardan elde edilen doğrudan kanıtlar gereklidir.

3.2. AD ve bilişsel eksiklik

Artan kanıtlar, mikrobiyomun AD ve bilişsel işlevler üzerindeki etkisini göstermektedir ve bağırsak mikrobiyomu, AD’de yeni bir tedavi hedefi olarak kabul edilmektedir (Jiang vd. 2017; Davidson vd. 2018; Chu vd. 2019; Bulgart vd. 2020). Bir APP/PS FAD transgenik fare modelinde 1 aylıktan beri farklı zaman noktalarında bağırsak mikrobiyomu üzerine bir çalışma; bariz amiloid plak birikimi ve mikroglial aktivasyondan önce, AD için özellikle Akkermansia’nın potansiyel mikrobiyom biyobelirteçlerinin belirlenmesine yardımcı olan Akkermansia bolluğunda önemli bir artış da dahil olmak üzere mikrobiyotada farklılık belirtilerinin gözlendiğini göstermiştir (Chen vd. 2020). Ancak, iki araştırma grubu tarafından yürütülen üç farklı çalışma tutarlı bir şekilde Akkermansia’nın bolluğunu da artıran modifiye bir Akdeniz ketojenik diyeti veya ketojenik diyetinin (KD), bireysel bağırsak mikroplarının (Ma vd. 2018) veya Akkermansia’nın bolluğunu değiştirerek AD biyobelirteç profilini ve beyin vasküler işlevlerini iyileştirerek AD’li hastalarda bilişsel işlevdeki düşüşün önlenmesine yardımcı olduğunu göstermiştir (Nagpal vd. 2019; Neth vd. 2020). Aynı gruptan iki klinik çalışmada, Verrucomicrobia’nın daha büyük oranlarının bilişsel testler üzerinde daha iyi performanslarla önemli ölçüde ilişkili olduğu bildirilmiştir (Anderson vd. 2017; Manderino vd. 2017). 

Ayrıca, benzer bir zamanda yayınlanan dört laboratuvar temelli çalışmadan elde edilen yakın tarihli doğrudan kanıtlar, AD ve bilişsel eksiklikleri olan hastalarda A. muciniphila’nın faydalı etkilerini göstermiştir (Yang vd. 2019; Ou vd. 2020; Wu vd. 2020a; Higarza vd. 2021). Ou ve arkadaşları, AD hayvan modellerinde A. muciniphila ile müdahalenin, beyin korteksindeki Aβ 40-42 seviyelerini azalttığını ve dislipidemi, uzamsal öğrenme ve hafıza kaybı gibi bilişsel bozuklukları hafiflettiğini göstermişlerdir (Ou vd. 2020). Diğer üç çalışma, A. muciniphila veya alt tipinin 4 hafta boyunca ağızdan verilmesinin Y-labirent testi (Wu vd. 2020b), bağlamsal korku koşullandırma testi ve Barnes dairesel labirent testi (Yang vd. 2019) ve yeni nesnel tanıma ve uzamsal çalışma belleğindeki performansta belirtildiği gibi, HFD’nin neden olduğu bellek bozulmasını önlemek için yeterli olduğunu göstermiştir (Higarza vd. 2021). Ayrıca yazarlar A. muciniphila’nın, GluA1 ve GluA2 alt birimlerinin ekspresyonunu restore etmesinin yanı sıra, HFD ile beslenen farelerin hipokampüsünde mikrogliozis, proinflamatuar sitokin ekspresyonu, nöronal gelişim ve uzun süreli potansiyelizasyonu tersine çevirdiğini bulmuşlardır (Yang vd. 2019).  Higarza ve arkadaşları ayrıca ATP üretimini ve beyin enerji talebini gösteren mitokondriyal enzim sitokrom C oksidazın aktivitesini restore ederek A. muciniphila’nın beyindeki oksidatif metabolik aktiviteyi iyileştirmede faydalı rol oynadığını bildirmişlerdir (Higarza vd. 2021). AD ve bilişsel işlevlerde A. muciniphila’nın faydalı etkileri üzerine çalışmalar ancak son zamanlarda yapılmıştır; A. muciniphila’nın güvenilirliği klinik uygulamalarda doğrulandıktan sonra, prospektif bir hastalık tedavisi/önleme stratejisi olarak, A. muciniphila, daha yüksek AD riski veya hafif kognitif bozukluğu olan hastalarda hastalığın ilerlemesini önlemek için önceden orta dozda uzun süreli olarak uygulanabilir. Bununla birlikte bu tür uygulamalar, özellikle insan çalışmalarından elde edilen kanıtlar olmak üzere doğrulama için daha doğrudan kanıtlar gerektirmektedir.

3.3. SUD’ler 

SUD’lerde bağırsak mikrobiyomunun rolü iyi çalışılmıştır (Meckel ve Kiraly 2019). Akkermansia’nın veya özel olarak A. muciniphila’nın rolü farklı SUD’lerde değişiklik gösterebilmektedir. Akut-kronik alkol beslemesi bağırsak mikrobiyomunu farklı taksonomik seviyelerde değiştirmiştir ve Akkermansia’nın kaybı, alkole bağlı bağırsak disbiyozunun erken bir belirteci olarak gözlemlenmiştir (Lowe vd. 2017). Alkol kullanım bozukluğuna sahip hastalar, %93.4 doğrulukla Akkermansia bolluğu düşük ancak Bacteroides bolluğu artmış kendine özgü bir bağırsak mikrobiyomu sergilemişlerdir (Addolorato vd. 2020). Bir çalışma, alkolik karaciğer hastalığının (ALD) şiddeti ile ilişkili olarak alkolik hepatitli hastalarda A. muciniphila bolluğunun azaldığını göstermiştir. Ayrıca yazarlar bir hayvan modeli kullanarak A. muciniphila takviyesinin, alkol kaynaklı karaciğer hasarını önlediğini ve bağırsak bariyer bütünlüğünü restore ederek ALD semptomlarını iyileştirdiğini göstermişlerdir (Grander vd. 2018). Bu kanıt, A. muciniphila’nın ALD’deki yararlı rolünü doğrudan göstermiştir. Ancak, A. muciniphila’nın diğer SUD’lerdeki rolü tartışmalıdır. Morfin toleransı mikrobiyal ekolojik bozukluklarla ilişkilidir. Probiyotik VSL#3’ün eklenmesi, A. muciniphila’nın bolluğunu azaltırken Bifidobacteria ve Lactobacillaeae bolluğunu restore ederek morfin analjezik toleransını eski haline getirmiştir (Zhang vd. 2019a). Grubumuz tarafından yürütülen bir çalışmada (Yang vd. 2020) Akkermansia bolluğunun, daha yüksek metamfetamin (MA) ödül yanıtına sahip sıçanlarda önemli ölçüde daha yüksek olduğu ve ilaçların laboratuvar hayvanları üzerindeki ödüllendirici etkilerini ölçmek için yaygın olarak kullanılan deneysel bir indeks olan MA kaynaklı koşullu yer tercihi (CPP) puanları ile pozitif korelasyon gösterdiği belirtilmiştir. Bu arada Acetivibrio için zıt desenler gözlenmiştir. Bir antibiyotik kokteyli ile tedavi, bağırsak mikrobiyomunda farklı suşların bolluğunu azaltmış, ancak Akkermansia’nın bolluğunu arttırmış ve ayrıca MA’nın neden olduğu CPP’yi artırmıştır (Yang vd. 2020). Özetlemek gerekirse, ALD’li hastalar A. muciniphila takviyesinden fayda görebilirken, A. muciniphila’nın diğer SUD’lerdeki rolü belirsizliğini korumaktadır. 

3.4. ALS

ALS, üst ve alt motor nöronların erken geri dönüşümsüz dejenerasyonu ile karakterize karmaşık bir nörodejeneratif hastalıktır. Blacher ve arkadaşları tarafından yapılan bir çalışmada; indol asetik asit, kinurenin, 5-hidroksitriptamin ve siklik nikotinamid dahil olmak üzere triptofan-nikotinamid metabolizma yolunun anahtar moleküllerinin serum seviyeleri ALS hastalarında önemli ölçüde değişmiştir (Blacher vd. 2019). Ayrıca ALS’li 37 hasta 29 sağlıklı kontrole kıyasla nikotinamid düzeylerinde kayda değer bir azalma göstermiş ve  disbiyoz da göstermiştir (Blacher vd. 2019). Bir ALS hayvan modeli olan Sod1-Tg farelerinde, mikropsuz koşullar altında bakım ve geniş spektrumlu antibiyotiklerle tedavi motor semptomlarını şiddetlendirmiştir. Sod1-Tg farelerinin tedavisi için on bir kommensal bakteri suşu seçilmiştir, çünkü bu suşların bolluğu ALS semptomlarının şiddeti ile ilişkiliydi, ancak sadece A. muciniphila’nın uygulanması ALS semptomlarını iyileştirmiş ve merkezi sinir sistemindeki nikotinamid seviyelerini etkili bir şekilde artırarak sağkalımı geliştirmiştir. Ayrıca sistemik nikotinamid takviyesi, Sod1-Tg farelerinin omuriliğinde motor semptomları ve gen ekspresyon modellerini iyileştirmiştir (Blacher vd. 2019). Bu bulgu, ALS’li hastalarda metabolik yollar aracılığıyla A. muciniphila’nın terapötik etkisini göstermiştir. Bununla birlikte, diğer genetik ALS modelleri kullanılarak yürütülen ve mikrobiyom, bağışıklık sistemi, metabolizma ve genetik farklılıklar arasındaki etkileşimi araştıran ek çalışmalar gereklidir (Gotkine vd. 2020). 

3.5. MS

Merkezi sinir sisteminin varsayılan bir otoimmün hastalığı olan MS semptomlarının, son yıllarda Akkermansia bolluğu ile güçlü bir şekilde ilişkili olduğu gösterilmiştir (Berer vd. 2017). Çalışmalar, sağlıklı kontrollere kıyasla MS’li hastalarda A. muciniphila’nın (Jangi vd. 2016; Berer vd. 2017; Cekanaviciute vd., 2017; Tankou vd. 2018; Al-Ghezi vd. 2019)  nispi bolluğundaki anlamlı artışı tutarlı bir şekilde bildirmiştir; MS için uyumsuz 34 çift monozigotik ikiz üzerinde yürütülen bir çalışmada (Berer vd. 2017) sağlıklı ikizlere kıyasla MS’li ikizlerde ve ayrıca bir deneysel otoimmün ensefalomiyelit (EAE) fare modelinde kontrol farelerindekine kıyasla aynısı rapor edilmiştir (Al-Ghezi vd. 2019). Ayrıca, MS’li hastalardan farelere fekal mikrobiyom nakli, sonuç olarak EAE’nin şiddetini kötüleştiren proinflamatuar bir ortamı indüklemiştir (Berer vd. 2017; Cekanaviciute vd. 2017). Periferik kan mononükleer hücrelerinin in vitro olarak saptanabilir A. muciniphila’lı MS hastalarından alınan toplam bakteri ekstraktlarına maruz kalması onların IFNγ⁺ Th1 lenfositlerine farklılaşmasını önemli ölçüde artırmıştır, oysa hücreler A. muciniphila’dan yoksun bakteri ekstraktlarına maruz bırakıldığında aynı durum gözlenmemiştir (Cekanaviciute vd. 2017). Bu kanıt, Akkermansia’nın proinflamatuar yanıtlar aracılığıyla aracılık edilen MS patogenezindeki önemli rolünü göstermiştir. Ayrıca, MS kaynaklı iltihabı tersine çeviren tedaviler, Akkermansia’nın bolluğunu azaltmıştır. Örneğin, Lactobacillus, Bifidobacterium ve Streptococcus ile probiyotik takviyesi, MS’li dokuz hastada Akkermansia’nın bolluğunu azaltan proinflamatuar mikro ortamı zayıflatmıştır (Tankou vd. 2018). Kannabinoidler delta-9-tetrahidrokanabinol ve kannabidiol ile kombine tedavi, bağırsaktaki A. muciniphila bolluğunu ve EAE farelerinin beyinlerindeki LPS seviyelerini etkili bir şekilde azaltmış ve bu da EAE’yi azaltmaya yardımcı olmuştur (Al-Ghezi vd. 2019). Bu bulgular, Akkermansia’nın proinflamatuar yanıtları indükleyerek MS patogenezinde oynadığı önemli rolü göstermiştir. A. muciniphila, EAE modelinde bir biyobelirteç olarak öne sürülmüştür (Al-Ghezi vd. 2019). Bununla birlikte, Howard L. Weiner grubu tarafından yürütülen çok yakın tarihli bir çalışmadan elde edilen kanıtlarda yazarlar MS’de  A. muciniphila’nın  dengeleyici yararlı rolünü gösterdiğinden bu görüşle çelişiyor gibi görünmektedir. Yazarlar A. muciniphila bolluğunun yaşa göre düzeltilmiş güçsüzlük skoru ve hastalık şiddetinin MRI göstergeleri ile negatif ilişkili olduğunu bulmuşlardır. Ayrıca onlar MS hastalarından A. muciniphila’nın üç alt tipini izole etmişler ve fareleri bunlarla aşılamışlar ve CD4⁺ veya CD8⁺ T hücrelerinde RORγT ve IL-17A ekspresyonunu inhibe eden ve farelerde EAE semptomlarını iyileştiren yeni bir A. muciniphila suşu izole etmişlerdir (Cox vd. 2021). Özetlemek gerekirse, MS hastalarında artan Akkermansia bolluğu telafi edici bir etki olabilirken diğer bakterilerin bolluğu, gelişmiş EAE progresyonu ve MS patogenezi ile yüksek oranda ilişkiliydi. Belirli A. muciniphila suşlarının bolluğunu artıran tedaviler, EAE ve MS semptomlarını tersine çevirmede etkili olabilir. Bununla birlikte, MS’li hastalarda bağırsak bakterilerini hedef alan biyobelirteçleri ve tedavileri belirlemek için daha doğrudan araştırmalar gereklidir.

3.6. OSB’ler

OSB’ler; sosyal etkileşim, iletişim ve tekrarlayan ve kısıtlı davranışlardaki zorluklarla karakterize edilmektedir (Rabe-Jabłonska ve Bienkiewicz 1994). Mental sağlık üzerindeki etkilerine ilaveten OSB’den etkilenen bireylerin %23-70’inde GI sorunlarıyla ilişkili olduğu bildirilmiştir. GI sorunu olmayan OSB’li bireyler, sağlıklı bireylere göre GI sorunlarına daha yatkındır (Chaidez vd. 2014). OSB’li çocuklarda da değişmiş bir bağırsak mikrobiyomu bulunmuştur (Wang vd. 2011; De Angelis vd. 2013). Farelerde bağırsak mikrobiyomunun manipülasyonları, ya genetik modifikasyonla (Chaidez vd. 2014) ya da OSB’lerin diyetten etkilenen semptomlarına yanıt olarak uyarılabilir (Newell vd. 2016). 

OSB’li hastalarda bağırsak mikrobiyomunun değişimi incelenmiştir; ancak, OSB’ler üzerine  farklı çalışmalarda Akkermansia bolluğundaki değişikliklerin tutarsız örnekleri bildirilmiştir (Xu vd. 2019). Bazı araştırmacılar, OSB’li hastalarda sağlıklı kontrollere kıyasla Akkermansia’nın nispi fekal bolluğunda bir artış bildirmişlerdir (Finegold 2008; Finegold vd. 2010; Inoue vd. 2016; Lee vd. 2017), oysa diğer çalışmalar OSB’ye sahip hastalarda aynı parametrede azalma olduğunu göstermiştir (Kang vd. 2013b; Strati vd. 2017; Zou vd. 2020). Beş çalışmanın meta-analizi, OSB’li hastalarda Akkermansia bolluğunun genel yüzdesinin kontrollerdekinden daha düşük olduğunu, buna karşın Akkermansia’nın etki boyutunun nispeten küçük olduğunu göstermiştir (Xu vd. 2019). Başka bir çalışma, OSB’li insan donörlerinden mikropsuz farelere yapılan bir bağırsak mikrobiyomu naklinin farelerde tipik insan otistik davranışlarını yeterince yeniden ürettiğini göstermiştir. Spesifik olarak, OSB’li hastaların mikrobiyomu ile aşılanmış farelerde A. muciniphila bolluğunda bir artış ve Bacteroidetes, Bacteroides ve Parabacteroides bolluğunda azalma gözlenmiştir (Sharon vd. 2019). Bu bulgular fekal mikrobiyomun OSB semptomlarının gelişimine katkıda bulunduğunu göstermiştir; ancak çeşitli sonuçlar göz önüne alındığında, Akkermansia bolluğu ile OSB’nin oluşumu veya prognozu arasındaki ilişki belirsizliğini korumaktadır. Bu yönü doğrulamak için daha fazla çalışmaya ihtiyaç vardır.

3.7. Epileptik Nöbetler

Epilepsi, beyin nöronlarının aniden ve anormal şekilde ateşlendiği ve geçici beyin fonksiyon bozukluğuna neden olan kronik bir hastalıktır. Epilepsi için etkili bir tedavi protokolü KD uygulamasıdır (Dooling ve Costa-Mattioli 2018). Olson ve arkadaşları tarafından yapılan iyi bir klinik öncesi çalışmada, geleneksel olarak kolonize edilmiş SPF Swiss Webster fareleri 6:1 oranında yağ ve proteine sahip bir KD ile beslendiğinde Akkermansia ve Parabacteroides bolluğu önemli ölçüde artmıştır (Olson vd. 2018). KD’nin epilepsideki terapötik mekanizması, bağırsak mikrobiyotasının bolluğunun düzenlenmesini içerebilir. Ayrıca KD uygulaması veya A. muciniphila ve Parabacteroides ile doğrudan müdahale, kolon ve serumda gama-glutamillenmiş ketojenik amino asitlerin seviyelerini azaltmış ve dışkıda gama-glutamil transpeptidaz (GGT) aktivitesini baskılamıştır (Olson ve ark. 2018); tek başına GGT inhibitörleri nöbetleri baskılayabilir. Ayrıca bu çalışma tedaviye yanıt olarak inhibitör nörotransmitter GABA’nın yanı sıra glutamatın (GABA salınımını destekleyen) seviyelerinin arttığını göstermiştir. Çalışma ayrıca KD uygulamasının ve mikrobiyal tedavinin, merkezi sinir sistemindeki GABA düzeylerini artırarak nöbetler sırasında beyin fonksiyonunu koruduğunu ileri sürmüştür (Dooling ve Costa- Mattioli 2018). İlginç bir şekilde, A. muciniphila ve Parabacteroides ayrı ayrı kullanıldıklarında belirgin bir etki göstermediler (Olson vd. 2018), bu da ikisi arasındaki reddedilemez işbirliği ilişkisini ortaya koymuştur. Ancak serebral palsili ve epilepsili çocukların sağlıklı çocuklara göre daha yüksek Akkermansia bolluğu gösterdiği bulunmuştur (Huang vd. 2019).  Sonuç olarak, A. muciniphila’nın Parabacteroides ile kombinasyonu epilepsi için potansiyel bir tedavi olabilir, ancak Akkermansia’nın epilepsideki yararlı rolü hala tartışmalıdır.

3.8. PD 

PD ilerleyici bir protein agregasyon hastalığıdır. Yanlış katlanmış α-sinüklein ve diğer proteinlerden oluşan Lewy cisimcikleri (LB’ler), PD’deki anahtar nöropatolojik belirteçlerdir (Luna ve Luk 2015). Not olarak, LB’ler sadece merkezi sinir sisteminde değil, aynı zamanda GI yolu boyunca enterik sinir sisteminde de mevcuttur, bu da bağırsak mikrobiyotasının PD’deki potansiyel rolünü gösterir (Wakabayashi vd. 1990).

Son zamanlarda, PD’li hastalarda 15’inde A. muciniphila bolluğunda bir artış bildiren PD ile ilgili 26 çalışmanın bulguları farklı sistematik analizlerde özetlenmiştir (Tablo 1’deki Parkinson Hastalığı bölümüne bakınız). Bu çalışmalar ABD, Almanya, Çin, Finlandiya, Rusya, İtalya, Avustralya ve İrlanda dahil olmak üzere farklı ülkelerde yapılmış, 1743 Parkinson hastası ve 1340 sağlıklı kontrol değerlendirilmiştir (Nishiwaki vd. 2020; Romano vd. 2021; Shen vd. 2021). Ayrıca, PD’ye sahip 472 hasta ve 374 sağlıklı kontrolden elde edilen metagenomik sonuçları analiz etmek için üç yapay zeka ile öğrenme algoritması kullanan bir çalışma, kontroller ile PD’li tahmini hastaları ayırt etmeye yardımcı olan 22 bakteri ailesi tanımlamıştır. 22 aileden gelen bakteriler arasında Akkermansia, hastaları kontrollerden ayırt etmede oldukça etkiliydi ve düşük nispi bolluğa sahip olmasına rağmen özellik açısından dördüncü sırada yer almıştır (Pietrucci vd. 2020). Bu bulgular, Akkermansia’nın PD patogenezindeki önemli rolünü ortaya koymuştur. Ayrıca, Akkermansia’nın artan bolluğu, PD teşhisi için potansiyel bir erken biyobelirteç olarak düşünülebilir.

Bununla birlikte, PD’li çoğu fare modelinde Akkermansia’nın bolluğu artmamıştır. Aynı çalışmada Guadalupe ve arkadaşları Parkinson hastalarında Akkermansia bolluğunda önemli bir artış göstermişler, ancak bu durum parkinson A53T aSyn ve MSA CNP-aSyn Tg fare modellerinde değildir (Vidal-Martinez vd. 2020). Akkermansia’nın bolluğu, 6-OHDA ile indüklenen bir PD fare modelinde de artmamıştır (Hou vd. 2021). Thy1-insan-α-syn, A53T veya CNP aşırı ekspresyonunun indüklenmesiyle oluşturulan PD transgenik fare modeli kullanılarak yürütülen çalışmalarda, Akkermansia’nın nispi bolluğunda bir artış bildirilmemiştir (Gorecki vd. 2019; Vidal-Martinez vd. 2020). GLP-1 tarafından tasarlanmış bir suş, fareleri artan Akkermansia bolluğu ve azalmış Enterecoccus ve Proteus bolluğu ile MPTP’nin neden olduğu motor eksikliğinden korumuştur (Fang vd. 2020). Bununla birlikte, yalnızca birkaç çalışma PD fare modelinde Akkermansia’nın, özellikle A. muciniphila’nın bolluğunda bir artış bildirmiştir. MPTP ile indüklenen PD’nin bir fare modelinin artmış Akkermansia bolluğu sergilediği ve Kore kırmızı ginsengi ile tedavinin yüksek A. muciniphila bolluğunu baskılayabildiği ve substantia nigra ve kolonda dopaminerjik nöron ölümünü ve inflamasyonu engelleyebildiği bulunmuştur (Jeon vd. 2021). Hemraj ve arkadaşları, Rotenon ile tedavi edilen bir fare modelinde Akkermansia bolluğunun arttığını göstermiştir (Dodiya vd. 2020). Klinik ortamlarda ve PD fare modellerinde hastalar arasında gözlemlenen tutarsız değişiklikler, farklı tür veya cinsteki varyasyonlara bağlanabilir. Ancak, aşağıdaki konular ele alınmamıştır: (1) hayvan modellerinin insan hastalığını taklit edip edemeyeceği; (2) fare bağırsak mikrobiyomunun insanlarda PD oluşumunu tahmin etmek için değerlendirilip değerlendirilemeyeceği; (3) tek bir takson yerine birkaç taksonun toplu olarak PD’ye katkıda bulunup bulunmadığı; (4) PD’de A. muciniphila tarafından uygulanan telafi edici bir faydalı etki olasılığı. Bu soruları cevaplamak için kapsamlı araştırmalara ihtiyaç vardır.

3.9. Felç

Ortaya çıkan kanıtlar, inme sonrası hastalarda tipik bir bağırsak mikrobiyom imzasını göstermektedir. 2020 yılında yapılan bir çalışmada, A. muciniphila’nın iskemik inme sonrası için bir bağırsak mikrobiyal belirteci olduğu öne sürülmüştür (Xiang vd. 2020). Daha ileri araştırmalar, akut serebral enfarktüslü ve iskemik inme geçiren 198 hastada Akkermansia bolluğunda önemli bir azalma olduğunu göstermiştir (Chang vd. 2021). Ayrıca serebrovasküler hastalıkları tedavi etmek için yaygın olarak kullanılan Puerariae Lobatae Radix ve Chuanxiong Rhizoma, Akkermansia’nın bağırsak kolonizasyonunu önemli ölçüde iyileştirmiştir (Chen vd. 2019). Bununla birlikte önceki çalışmalar Akkermansia’nın serebral iskemik inmeli hastaların (Li vd. 2019b) ve felçli hayvanların (Stanley vd. 2018) bağırsaklarında zenginleştiğini göstermiştir. Sonuçlar tutarsız olduğundan, inmeli hastalarda probiyotik suş A. muciniphila’nın etkisi belirsizliğini koruyor. A. muciniphila’nın felçli hastalardaki rolünü doğrulamak için daha fazla araştırmaya ihtiyaç vardır.

Tablo 1. Akkermansia muciniphila ve onun farklı nöropsikiyatrik hastalıklarla ilişkisi.

Nöropsikiyatrik Bozukluklar	Denekler ve örnek boyutu	Sağlıklı kontrollerle karşılaştırıldığında deneklerin mikrobiyomlarındaki değişiklikler	Diğer organ sistemlerindeki değişiklikler	A. muciniphila müdahalesi ve onun etkisi	Alıntılar
Depresyon ve anksiyete	2.5 aylık bebekler (n=446)	Anne doğum öncesi  psikolojik sıkıntıdan sonra:   ↑Proteobacteria ↓Akkermansia	↑depresyon ve anksiyete düzeyleri (Kronik EPDS, PRAQ-R2, SCL ve Günlük Zorluklar negatif alt ölçeği)	NA	(Aatsinki vd. 2020)
	Erkek C57BL/6J fareleri, n=20; minosiklin ile tedavi edilen vahşi tip fareler, n=27	Kaspaz-1’in genetik eksikliği veya farmakolojik inhibisyonundan sonra: ↑Akkermansia ↑Blautia spp. ↑Lachnospiracea	Kaspaz-1’in genetik eksikliği veya farmakolojik inhibisyonundan sonra: İyileştirilmiş stres kaynaklı depresif davranış, artan lokomotor aktivite ve beceriler	NA	(Wong vd. 2016)
	Erkek C57BL/6J farelerine n=69 prebiyotik FOS, GOS, FOS+GOS uygulanmıştır	GOS ve FOS+GOS uygulanması: ↑Lachnospiraceae ↑Akkermansia ↑Oscillibacter ↓Lactobacillus ↓Bifidobacterium	GOS ve FOS+GOS uygulaması: ↓Stres kaynaklı kortikosteron salınımı	NA	(Burokaş vd. 2017)
	Erkek C57BL/6J fareleri Sosyal yenilgi, n=20; Kontrol, n=19.	Sosyal yenilgiye sahip grup: ↓Genel çeşitlilik ↓Akkermansia ↑Actinobacteria ↓Deferribacteres ↓Proteobacteria	NA	NA	(Mcgaughey vd. 2019)
	Erkek Wistar fareleri paradoksal uyku yoksunluğu grubu, n=10; kontrol grubu, n=10.	Paradoksal uyku yoksunluğu grubu: ↓Akkermansia ↑Oscillospira  ↑Parabacteroides ↑Ruminococcus ↑Phascolarctobacterium ↑Aggregatibacter	Paradoksal uyku yoksunluğundan sonra: Hiperaktif hipotalamik-pitüitaryadrenal (HPA) eksen.	NA	(Zhang vd. 2019a)
	Erkek Wistar sıçanları ACTH uygulanan TRD model grubu, n=10; Kontrol grubu, n=10.	ATCH uygulanan grup: ↑Ruminococcus ↑Klebsiella ↓Lactobacillus ↓Akkermansia	ATCH uygulanan grup: ↓periferik serotonin ↑HPA ekseni aktivasyonu.	NA	(Song vd. 2019)
	Erkek Sprague-Dawley sıçanları (n=43, 6 haftalık).	Zeytinyağı yönünden zengin diyetle beslendikten sonra ve kronik hafif stresin uyarılması: ↑Akkermansia ↑Romboutsia	Kronik hafif stres: ↓büyüme periyodu sırasında kilo alımı ↑Kaygı benzeri  davranış ↑kortikosteron Zeytinyağı ile rahatlamaz.	NA	(Tung vd. 2019)
	Kontrol grubu, n=6; Kronik kısıtlama stresi (CRS) grubu, n=6; CRS+AKK, grup n=6; AKK grubu, n=6.	NA	NA	AKK ile Tedavi: Depresif davranışların iyileştirilmesi; Kortikosteron, dopamin, serotonin ve beyin kaynaklı nörotrofik faktördeki anormal varyasyonların restorasyonu	(Ding vd. 2021)
Alzheimer Hastalığı ve bilişsel eksiklik	Hafif bilişsel bozukluğu olan hastalar, n=11; Hafif bilişsel olarak normal katılımcılar, n=6. Değiştirilmiş bir Akdeniz ketojenik diyetinin (MMKD) uygulanmasıyla	6 hafta boyunca MMKD’den sonra: ↑Akkermansia ↑Enterobacteriaceae ↑Slackia ↑Christensenellacea ↑Erysipelotriaceae ↓Bifidobacterium ↓Lachnobacterium (MMKD’den önceki mikrobiyomla karşılaştırıldığında)	6 hafta boyunca MMKD’den sonra: Geliştirilmiş AD biyobelirteç profili ve beyin damar fonksiyonları	NA	(Nagpal vd. 2019)
	Vahşi tip fareler sırasıyla 1, 2, 3, 6 ve 9 ayda n=14,17, 17, 31 ve 18; APP/PS fareleri sırasıyla 1, 2, 3, 6 ve 9 ayda, n=21, 24, 24, 34 ve 18.	Yaş alfa ve beta çeşitliliği ile değiştirildi Firmicutes/Bacteroidetes Oranı ↑Enterobacteriaceae 1, 6m ↑Verrucomicrobiaceae 2, 6, 9m ↑Actinobacteria 2, 9 m ↑Proteobacteria 2, 9m  ↑Prevotellaceae 2m ↑Erysipelotrichaceae 2m ↑Bifidobacteriaceae 2m ↓Bacteroidaceae 6m ↓Rikenellaceae 6 m ↑Desulfovibrionaceae 9 m ↑Clostridiales 9 m	3 ayda Aβ boyama ile tespit; Aβ plaklarının 6-9 ayda tespiti; 6-9 ayda artan mikroglial aktivasyon.	NA	(Chen vd. 2020)
	C57BL/6 erkek fareler Ketojenik diyet grubu (KD), n=10; kontrol rejimi grubu, n=10.	KD’den sonra: ↑Akkermansia ↑Lactobacillus ↓Clostridiales ↓Clostridium ↓Dorea	KD’den sonra: Gelişmiş nörovasküler fonksiyonlar, modüle edilmiş kan ketonu ve glikoz, ↓Vücut ağırlığı	NA	(Ma vd. 2018)
	Juvenil C57BL/6J erkek fareler, yüksek yağlı bir diyetle (HFD) beslenmiştir.	Erken yaşamda HDF’den sonra: ↑Firmicutes ↓Bacteroidetes ↑A. muciniphila	Erken yaşamda HDF’den sonra: HFD bozulmuş hipokampus bağımlı bağlamsal/mekansal öğrenme ve hafıza.	A. muciniphila tedavisi: ↓hipokampal mikroglioz ↑bağırsak geçirgenliği ↓bağışıklık tepkisi ↑sinaps plastisitesi ↑nöronal gelişim ↓Öğrenme ve hafızadaki kusurlar	(Yang vd. 2019)
	APP/PS1 fareleri: normal bir yemek diyeti veya HFD ile beslenen dört grup (grup başına n=10); Yabani tip fareler: iki grup (grup başına n=6).	NA	NA	A. muciniphila tedavisi: ↑glikoz homeostazı ↓Bağırsak bariyerinde hasar ↓hiperlipidemi ↓Kahverengi yağ dokusunun beyazlaması ↓Beyinde Aβ plak birikimi ve artan Aβ seviyeleri Geliştirilmiş bozulmuş bilişsel, kaygı ile ilgili davranışlar.	(Ou vd. 2020)
	Sekiz haftalık dişi C57BL/6 fareleri HFD-PBS, n=10; HFD-AKKsub, n=10; NCD-PBS, n=10; NCD-AKKsub, n=10.	NA	NA	HFD ile beslenen farelerin A. muciniphila tedavisi: ↓Vücut ağırlığı ve besin tüketimi; ↑Kan şekeri kontrolü; ↑Hafıza zayıflaması; ↓Sistemik inflamasyon; ↑Triptofan metabolizması ↑Hipokampus nöronlarındaki Nissl cisimleri; ↓Karaciğer yağlanması	(Wu vd. 2020b)
	Normal yemek (NC)   NC+zenginleştirilmiş ortam (EE)   Yüksek yağlı, yüksek kolesterol (HFHC)   HFHC+EE, n=8;   NC   HFHC+PBS   HFHC+LGG (Lacticaseibacillus rhamnosus GG)   HFHC+AKK (A. muciniphila)	NC’ye karşı HFHC ↓Lactobacillaceae ↓Ruminococ acceae ↑Enterobacteriaceae ↑Bacteroidaceae ↑Peptostreptococ caceae   NC+EE’ye özgü ↑Micrococcaceae ↑Christensenellaceae ↑Ruminococcaceae   HFHC+EE’ye özgü ↑Firmicutes filumu ↑Akkermansiaceae	EE, HFHC’nin neden olduğu bilişsel eksiklikleri restore etmiş, ancak beyin metabolik aktivitesini daha da azaltmıştır	A. muciniphila, HFHC’nin neden olduğu bilişsel eksiklikleri ve beyin metabolik aktivitesini restore etmiştir	(Higarza vd. 2021)
Madde kullanım bozuklukları	AUD’ye sahip olan hastalar, n=36; Kontroller, n=36	AUD’li hastalar: ↓Akkermansia ↑Bacteroides	AUD’li hastalarda artmış serum lipopolisakkarit (LPS), TNF-α, IL-1β, MCP-1 ve IL-6 seviyeleri görülmüştür.	NA	(Addolorato vd. 2020)
	Alkolik steatohepatitli (ASH) hastalar, n=21; Şiddetli ASH’li hastalar, n=15; Obezite olmayan sağlıklı bireyler, n=16	Sağlıklı bireylerle karşılaştırıldığında ASH’li hastalar: ↓A. muciniphila	NA	A. muciniphila tedavisi: ↓Karaciğer hasarı ve yerleşik alkolik karaciğer hastalığı	(Grander vd. 2018)
	Vahşi tip C57BL/6 6-8 haftalık dişi fareler	Alkol indüksiyonundan sonra: ↓Akkermansia ↓Verrucomicrobiacea ↓Lachnospiraceae ↑Eubacteriaceae	NA	NA	(Lowe vd. 2017)
	Erkek Sprague-Dawley fareleri: MA grubu, n=17; Tuz grubu, n=5.	MA’ya maruz kalma: ↑A. muciniphila ↑Acetivibrio	NA	NA	(Yang vd. 2020)
Amyotrofik Lateral Skleroz (ALS)	Antibiyotikle tedavi edilen mSod1G93A transgenik fareler	mSod1 ALS fareleri (antibiyotik tedavisinden önce veya sonra): ↓A. muciniphila, Hastalık ilerlemesi ile Parabacteroides		A. muciniphila tedavisi: ↓NAM seviyelerini artırarak farelerde ALS ↑ALS farelerinin hayatta kalması (gelişmiş motor fonksiyonu)	(Blacher vd. 2019)
Multipl Skleroz (MS)	MS fareleri, n=60; sağlıklı kontroller, n=43	Deneysel otoimmün beyin omirilik yangısı (EAE) fareleri: ↑Methanobrevibacter ↑Akkermansia ↑Butyricimonas	Interferon, NF-κB, Toll benzeri reseptör ve IL-6 sinyal yolları; PPARα/RXRα	NA	(Jangi vd. 2016)
	MS için çelişkili 34 Monozigotik ikiz çifti	Tedavi edilmemiş MS ikizleri: ↑Akkermansia	NA	NA	(Berer vd. 2017)
	MS’li mikrobiyom nakli ikizleri olan mikropsuz fareler, n=22-26 veya sağlıklı donörler, n=20-26.	MS’li ikizlerden mikrobiyom nakli yapılan fareler: ↓Sutterella	MS’li ikizlerden mikrobiyom nakli yapılan fareler: ↑Otoimmün ↓IL-10
	Tedavi görmeyen MS hastaları, n=71; sağlıklı kontroller, n=71.	MS hastaları: ↑Acinetobacter ↑A. muciniphila ↓Parabacteroides	NA	NA	(Cekanaviciute vd. 2017)
	GF C57BL/6 fareler Üç MS ve kontrol donör çifti; GF C57BL/6 fareler grup başına n=6-8 fare.	MS fare modeli: ↓Sutterella ↑Ruminococcus	MS mikrobiyom kolonize farelerden mezenterik lenf düğümlerinde IL-10+Treg indüksiyonu
	MS hastaları, n=9; kontroller, n=13 oral yoldan probiyotik uygulanmıştır	MS’li hastalar: ↑Akkermansia ↑Blautia ↑Dorea	NA	NA	(Tankou vd. 2018)
	Dişi C57BL/6 fareler Denenmemiş fareler, n=4; EAE-VEH, fareler n=5; EAE-(delta-9-tetrahidrokanabinol (THC)+ kannabidiol (CBD), n=6.	THC+CBD ile tedavi edilen MS fare modeli: ↓A. muciniphila ↓Tenericutes ↑Firmicutes	THC+CBD ile tedavi edilen MS fare modeli: ↑Anti-inflamatuar yanıt ↑LPS Seviyeleri	NA	(Al-Ghezi vd. 2019)
	Tekrarlayan tekrarlayıcı MS (RRMS), n=135; İlerleyen MS fareleri, n=31; Sağlıklı kontroller, n=38.	Sağlıklı kontrollere karşı hem ilerleyici hem de RRMS  ↓Blautia wexlerae ↓Dorea formicigenerans ↑Romboutsia timonensis ↑Bacteroides   RRMS’ye özgü ↓Erysipelotrichaceae CCM ↓Ruminococcaceae ↑Bacteroides uniformis ↑Pseudoflavonifractor   İlerleyen MS’e özgü ↑Akkermansia ↑Streptococcus ↓Blautia ↓Agathobaculum	İlerleyici MS’deki (n=27) birkaç Clostridium türü ve RRMS’deki (n=95) C. bolteae, C. leptum ve C. scindens, daha yüksek EDSS ve yorgunluk skorları ile ilişkilendirildi.   Akkermansia bolluğu ilerleyici hastalığı olan hastalarda EDSS ve MRG hastalık şiddeti ölçümleri ile negatif korelasyonluydu	C57/BL6 farelerinde kolonize olan MS’den kaynaklanan Akkermansia suşları BWH-J5, BWH-H3 ve BWH-I7; H3 suşu tarafından uygulanan en güçlü koruyucu etkiye sahip aynı zamanda RORγT-pozitif γδ T hücrelerini ve IL-17 üreten γδ T hücrelerini de azaltarak EAE’nin MOG/C57 modelindeki hastalığını azaltmıştır.	(Cox vd. 2021)
Otizm Spektrum Bozukluğu (OSB)	Tipik olarak gelişmiş OSB’li çocuklar, n=23;   OSB kohortundan çocukların kardeşleri, n=22; Bağlantısız kontroller, n=9	OSB’li çocuklar:   ↓Bifidobacterium spp. ↓A. muciniphila	NA	NA	(Wang vd. 2011)
	Sağlıklı çocuklar, n=10; Başka türlü belirtilmemiş yaygın gelişimsel bozukluk, n=10; otizm, n=10.	OSB’li çocuklar: ↓Fusobacteria ↓Verrucomicrobia	NA	NA	(De Angelis vd. 2013)
	Gastrointesti-nal semptomları olan otizmli hastalar, n=33; Otistik belirti göstermeyen kardeşler, n=7; Kardeş olmayan kontrol denekleri, n=8.	OSB’li hastalar: ↑Desulfovibrio türleri ↑Bacteroides vulgatus ↑Verrucomicrobia	NA	NA	(Finegold 2008; Finegold vd. 2010)
	OSB’li bebekler, n=6; Sağlıklı bebekler, n=6.	OSB’li hastalar: ↑Faecalibacterium ↓Blautia ↑Akkermansia	NA	NA	(Inoue vd. 2016)
	OSB’li bireyler, n=20; sağlıklı denekler, n=28.	OSB’li hastalar: ↑Verrucomicrobia ↑Firmicutes ↓Proteobacteria ↓Cyanobacteria	NA	NA	(Lee vd. 2017)
	OSB’li çocuklar, n=20; nörotipik çocuklar, n=20.	OSB’li çocuklar: ↑Prevotella ↓Akkermansia	NA	NA	(Kang vd. 2013b)
	Otizmli bireyler, n=40; Nörotipik kontroller, n=40.	OSB’li hastalar: ↓Akkermansia ↓Alistipes ↓Bilophila, ↓Dialister ↓Parabacteroides ↑Collinsella ↑Corynebacterium ↑Dorea ↑Lactobacillus	NA	NA	(Strati vd. 2017)
	2-7 yaşındaki OSB’li çocuklar (n=48).	↑Bacteroidetes/Firmicutes oranı ↓Akkermansia ↓Dialister invisus	NA	NA	(Zou vd. 2020)
	C57BL/6 (B6) fareleri n=21; BTBRT+tf/j fareleri n=25.	BTBR-fareler: ↓Akkermansia	↑Karın ağrısı; ↑Enflamasyon; ↓Mide hareketliliği	NA	(Newell vd. 2016)
Epileptik Nöbetler	Sağlıklı çocuklar, n=20; Serebral palsili hastalar (SP) ve epilepsi, n=25.	SP’li hastalar: ↑Bifidobacterium, ↑Streptococcus, ↑Akkermansia, ↑Enterococcus ↑Prevotella ↑Veillonella ↑Rothia ↑Clostridium IV ↓Bacteroides, ↓Faecalibacterium, ↓Blautia ↓Ruminococcus, ↓Roseburia, ↓Anaerostipes ↓Parasutterella	NA	NA	(Huang vd. 2019)
	Kcna1-/- SPF C3HeB/FeJ Ketojenik diyetle beslenen fareler (KD) veya standart yemek.	KD’den sonra: ↑Akkermansia ↑Parabacteroides ↑Sutterella ↑Erysipelotrichaceae	Akkermansia ve Parabacteroides ile tedaviden sonra: ↓Sistemik gamaaminobütirik asit (GABA) ↑Hipokampal GABA ↑Hipokampal glutamat	Hem Akkermansia hem de Parabacteroides ile tedavi: Akut elektrik kuvvetiyle indüklenen nöbet koruması; Tek başına A. muciniphila ile nöbet koruması gözlenmedi	(Olson vd. 2018)
	Parkinson Hastalığı (PD) Parkinson hastalığı olan erkek hastalar, i=31; Erkek sağlıklı kontroller, n=28.	PD’li hastalar: ↑Akkermansia ↑Firmicutes ↓Prevotella copri ↓Eubacterium biforme	NA	NA	(Bedarf vd. 2017)
	Parkinson hastaları, n=34; Sağlıklı kontroller, n=34.	PD’li hastalar: ↑Akkermansia ↑Bifidobacterium ↑Enterobacteriaceae ↓Bacteroidetes ↓Prevotellaceae ↓Lactobacillaceae	NA	NA	(Unger vd. 2016)
	Parkinson hastaları, n=72; Sağlıklı kontrol, n=72.	PD’li hastalar: ↑Lactobacillaceae ↑Verrucomicrobiacea ↑Bradyrhizobiaceae ↑Ruminococcaceae ↓Prevotellaceae ↓Clostridiales i.s. IV	NA	NA	(Scheperjans vd. 2015)
	Parkinson hastaları, n=38; Sağlıklı kontroller, n=34.	PD’li hastalar: ↑Akkermansia ↑Ralstonia ↑Proteobacteria. ↑Bacteroidaceae, ↑Clostridiaceae, ↓Blautia ↓Coprococcus ↓Roseburia ↓Faecalibacterium ↓Lachnospiraceae	NA	NA	(Keshavarzian vd. 2015)
	Parkinson hastaları, n=80; Sağlıklı kontroller, n=72.	Parkinson hastaları, n=80; Sağlıklı kontroller, n=72. PD’li hastalar: ↑Verrucomicrobiaceae ↑Lactobacillaceae ↑Enterobacteriaceae ↑Enterococcaceae ↓Lachnospiraceae	PD’li hastalar: ↑Yağ asidi ve bütanoat metabolizması ↓Amino asit metabolizması	NA	(Pietrucci vd. 2019)
	Parkinson hastaları, n=193; Çoklu sistem atrofisi olan hastalar, n=22; Progresif supranükleer felçli hastalar, n=22; Sağlıklı kontroller, n=113.	PD’li hastalar: ↑Akkermansia ↑Proteobacteria ↑Bifidobacteriaceae ↑Christensenellaceae ↑Coriobacteriaceae ↑Lactobacillaceae ↑Enterobacteriaceae ↑Lactobacillaceae ↓Lachnospiraceae ↓Prevotellaceae ↓Streptococcaceae	NA	NA	(Barichella vd. 2019)
	Veri Kümesi 1: PD’li hastalar, n=212; Kontroller, n=136; Veri Kümesi 2: PD’li hastalar, n=323; Kontroller, n=184.	PD’li hastalar: ↑Akkermansia ↑Bifidobacterium ↑Lactobacillus ↑Prevotella ↓Faecalibacterium ↓Roseburia	NA	NA	(Wallen vd. 2020)
	Tipik PD, n=147 vaka; kontroller, n=162.	PD’li hastalar: ↑Akkermansia ↑Lactobacillus ↓Turicibacter	NA	NA	(Baldini vd. 2020)
	PD’li hastalar, n=14; Sağlıklı kontroller, n=7.	PD’li hastalar: ↑Akkermansia ↑Gammaproteobacter	NA	NA	(Gorecki vd. 2019)
	Parkinson hastaları, n=51; Sağlıklı kontroller, n=48.	PD’li hastalar: ↑Akkermansia ↑Ruminococcaceae ↓Lactobacillus ↓Streptococcus ↑Prevotellaceae	NA	NA	(Li vd. 2019a)
	Parkinson hastaları, n=75; Sağlıklı kontroller, n=45.	PD’li hastalar: Küçük değişiklikler ↑Akkermansia ↑Bifidobacteriaceae ↑Eubacteriaceae, ↓Lachnospiraceae ↓Firmicutes ↓Tenericutes, ↓Euryarchaeota. ↓Streptococcaceae,	NA	NA	(Lin vd. 2018)
	Cohort 1: Parkinson hastaları, n=80; Sağlıklı kontroller, n=77. Cohort 2: Parkinson hastaları, n=120; Sağlıklı kontroller, n=120.	PD’li hastalar: ↑Verrucomicrobia ↑Lactobacillus ↑Odoribacteraceae ↓Prevotellaceae	Bacteroides bolluğu ile TNF-α’nın plazma seviyeleri arasında bir korelasyon ve Verrucomicrobia bolluğu ile IFN-γ’nin plazma seviyeleri arasında bir korelasyon gözlenmiştir.	NA	(Lin vd. 2019)
	Parkinson hastaları, n=197; Sağlıklı kontroller, n=130.	PD’li hastalar: ↑Akkermansia ↑Lactobacillus ↑Bifidobacterium ↑Christensenellaceae ↑Ruminococcaceae ↑Tissierellaceae ↓Lachnospiraceae ↓Pasteurellaceae	PD’li hastalar: ↑Asetil-CoA sentetaz ↓Butirat kinaz	NA	(Hill-Burns vd. 2017)
	Parkinson hastaları, n=76; İdiyopatik hızlı göz hareketi uyku davranış bozukluğu olan hastalar, n=21; Sağlıklı kontroller, n=78.	PD’li hastalar: ↑Akkermansia ↑Actinomycetales, ↑Flavonifractor ↓Prevotella	NA	NA	(Heintz-Buschart vd. 2018)
	Yirmi sekiz 6-8 haftalık erkek C57BL/6 faresi eşit olarak dört gruba randomize edilmiştir. Kontroller (10 mg/kg/gün vücut ağırlığı, % 4 karboksimetilselüloz ve % 1.25 kloroform), Rotenon (10 mg/kg/gün vücut ağırlığı), Kısıtlama stresi (RS), RS + rotenon.	RS: ↓Lactobacillus RS + rotenone (RS ile karşılaştırıldığında): ↑Verrucomicrobiaceae ↑A. muciniphila ↓Coriobacteriaceae	Rotenone, RS ve RS+rotenon: lamina propriada artan immün hücre infiltrasyonu	NA	(Dodiya vd. 2020)
	Kontrol grubu, n=13; MPTP enjekte edilmiş grup, n=14; MPTP ile enjekte edilmiş artı KRG ile tedavi edilen grup, n=14; Vehikül enjeksiyonlu artı KRG ile tedavi edilen grup, n=14.	MPTP enjeksiyonundan sonra: ↑Verrucomicrobia ↑Firmicutes ↑Tenericutes ↓Bacteroidetes ↓Proteobacteria ↓A. muciniphila	MPTP enjeksiyonundan sonra: ↑Motor disfonksiyonu ↑Iba-1 ifadesi ↑SN’deki aSyn ifadesi ↑IL-1b ve TNF-a ↓SN’deki TH-pozitif hücre sayısı ve striatumdaki optik yoğunluk ↓Ocludin ifadesi	NA	(Jeon vd. 2021)
Felç	Sağlıklı kontroller, n=200; Akut serebral enfarktüslü hastalar, n=198.	Felçli hastalar: ↓Akkermansia ↓Mucispirillum ↑Aerococcaceae ↑Flavobacterium	NA	NA	(Chang vd. 2021)
	Sağlıklı kontroller, n=30; Serebral iskemik felçli hastalar, n=30.	Felçli hastalar: ↑Odoribacter ↑Akkermansia ↑Ruminococcaceae_UCG_005 ↓Enterobacter	NA	NA	(Li vd. 2019b)
	İnme sonrası hayvanlar; Sahte operasyonlu hayvanlar.	İnme sonrası hayvanlar: ↑Akkermansia ↑Parabacteroides ↑Bacteroides	NA	NA	(Stanley vd. 2018)

4. A. muciniphila’nın göreceli bolluğunu ve beyin fonksiyonlarını etkileyen diyet müdahaleleri, ilaçlar ve yaşam tarzı faktörleri

Diyet müdahaleleri veya ilaç tedavileri, A. muciniphila’nın göreceli bolluğunu değiştirebilmekte; bu sırada bu müdahaleler öğrenme, hafıza ve sosyal etkileşim gibi beyin fonksiyonlarını da önemli ölçüde etkilemektedir. 

Obezite ve tip 2 diyabet gibi metabolik bozukluklar için klinik uygulamada birincil tedavi olan metformin, hem in vitro hem de in vivo Akkermansia’nın bolluğunu artırmıştır (Shin vd. 2014; De La Cuesta-Zuluaga vd. 2017; Ji vd. 2019). Bu sırada birkaç çalışma metforminin AD’nin hayvan modellerinde uzamsal öğrenmeyi ve bellek yitimini önemli ölçüde iyileştirdiğini göstermiştir (Ou vd. 2018; Farr vd. 2019; Lu vd. 2020; Syal vd. 2020; Wang vd. 2020b; Wu vd. 2020a). A. muciniphila’nın vankomisin tedavisinden sonra en bol bulunan mikroorganizmalardan biri olduğu bulunmuş (Hansen vd. 2012; Basolo vd. 2020) ve vankomisinin davranış, biliş ve GI işleviyle ilgili otizm semptomlarını büyük ölçüde iyileştirdiği gösterilmiştir. Bununla birlikte, yalnızca bir vaka raporu (Rodakis 2015), bir küçük açık etiketli çalışma (Finegold 2011) ve gerileyen başlangıçlı otizmli 11 çocuk üzerinde yapılan bir klinik çalışma (Sandler vd. 2000) otizmde vankomisinin yararlı etkilerini göstermiştir. Ayrıca diğer vankomisine dirençli bakteriler de iyileşmeye katkıda bulunabilir (Finegold 2011). İlginç bir şekilde, A. muciniphila’nın bolluğu açlık veya yetersiz beslenme ile önemli ölçüde artarken (Basolo vd. 2020), oysa açlığı taklit eden bir KD, AD (Ma vd. 2018; Nagpal vd. 2019; Neth vd., 2020) ve OSB (Newell vd. 2016) gibi çeşitli nöropsikiyatrik hastalıklarda bilişsel düşüşe karşı koruma sağlamıştır. %2 balık yağı, %2 soya fasulyesi yağı (Jackson vd. 2012; Tung vd. 2019), böğürtlen yaprağı ve meyve özleri (Meireles vd. 2016; Park vd. 2019) ve cranberry ( Anhe vd. 2017; Shukla vd. 2018) gibi belirli gıdalar A. muciniphila bolluğunu arttırmış, ve balık yağı uygulaması psikoz ve anksiyete-/depresyon- benzeri davranış semptomlarını iyileştirmiştir. Bu çalışmalar, A. muciniphila ile beyin işlevleri arasındaki bağlantıya dair çözümü zor ama reddedilemez kanıtlar sağlamıştır.

Çeşitli yaşam tarzı faktörlerinin A. muciniphila’nın bolluğunu değiştirerek nöropsikiyatrik bozuklukları olumlu yönde değiştirmede önemli bir rol oynadığı kabul edilmiştir. Bunlar, sağlıklı gıda alımını, artan fiziksel aktiviteyi, sigaradan ve alkol ve yasadışı uyuşturucu alımından kaçınmayı içermektedir. HFD’nin etkisi geniş çapta çalışılmıştır ve HFD alımının farelerde (Everard vd. 2013; Cox vd. 2014; Nobel vd. 2015), sıçanlarda (Carmody vd. 2015; Fåk vd. 2015) ve insanlarda (Karlsson vd. 2012; Teixeira vd. 2013) A. muciniphila bolluğu ile negatif korelasyon gösterdiği bildirilmiştir. Ayrıca fiziksel aktivitenin farelerde (Liu vd. 2017) ve kadınlarda (Bressa vd. 2017) Akkermansia bolluğundaki artışı etkilediği gösterilmiştir.  Düşük doymuş yağ diyeti alımını, fonksiyonel gıdalarla düşük enerji alımını ve fiziksel aktiviteyi içeren 75 günlük bir yaşam tarzı müdahalesi, metabolik sendromlu bireylerde A. muciniphila bolluğunun artmasına yardımcı olmuştur (Guevara-Cruz vd. 2019). 

5. Sağlıklı yaşlanma ve uzun ömür ile Akkermansia’nın ilişkisi

Ortaya çıkan kanıtlar, bağırsak mikrobiyomu ve yaşlanma arasında güçlü bir bağlantı olduğunu göstermektedir (Bana ve Cabreiro 2019). 27 ampirik insan çalışmasının ve 4 makalenin sistematik bir analizi, Akkermansia’nın bireysel yaşam süresi ve sağlık ile pozitif ilişkili olduğunu göstermiştir (Badal vd. 2020). A. muciniphila seviyeleri, 80-82 yaşındaki 45 yaşlı deneklerde, 25-35 yaşındaki 55 sağlıklı yetişkinlere kıyasla azalmış olsa da (Collado vd. 2007), Akkermansia seviyelerinde önemli bir artış tutarlı bir şekilde farklı bölgelerde 100 yaşını aşmış olanlarda rapor edilmiştir. İtalya’dan 105-109 yaşındaki yarı-süper asırlık 24 kişide, sağlıkla ilgili iyi bilinen iki cins, Akkermansia ve Bifidobacterium 15 yetişkin, yaşlı ve asırlık  kişilerle karşılaştırıldığında sırasıyla artmıştır (Biagi vd. 2016). Çin’de yapılan bir çalışmada, Akkermansia seviyeleri, 54 yaşlı ve 47 genç yetişkine kıyasla, altmış yedi  ≥90 sağlıklı uzun ömürlü yaşlıda önemli ölçüde daha yüksekti (Kong vd. 2016). Güney Kore’den yapılan bir araştırmada, aynı uzun ömürlü köyde yaşayan 9 yetişkin ve 13 yaşlıyı karşılaştırılmış ve Akkermansia düzeylerinin benzer yeterli ve çeşitli gıda alımına sahip 25 asırlık kişilerde önemli ölçüde arttığı bulunmuştur (Kim vd. 2019). Daha fazla kanıt, Akkermansia’nın yaşlanma ve yaşam süresini uzatmada sağlığın korunmasındaki yararlı etkilerini göstermektedir. Akkermansia’nın bolluğu, sağlıklı yaşlanma gösteren bireylerde, sağlıklı olmayan yaşlanma gösteren bireylere göre üç kat daha fazlaydı (Singh vd. 2019) ve ayrıca sağlıklı yaşlılarda daha iyi uyku kalitesi ve Stroop performansı ile pozitif ve bağımsız bir şekilde ilişkiliydi (Anderson vd. 2017; Manderino vd. 2017).

İki Hutchinson-Gilford progeria sendromu fare modelinde, sağlıklı donörlerden veya A. muciniphila’nın oral gavajından fekal mikrobiyom transplantasyonunun (FMT) sağlığı iyileştirdiği ve ömrünü uzattığı bulunan bir hayvan deneyinde korelasyon dikkate değerdi (Barcena vd. 2019). Ayrıca A. muciniphila, kolonik mukoza kalınlığındaki yaşa bağlı düşüşü iyileştirebilmekte ve bağışıklık aktivasyonunu hafifletebilme yeteneğine sahiptir (Van Der Lugt vd. 2019); ayrıca yaşlanmanın kendisi, Akkermansia bolluğunda bir azalmayı içeren böylece sistematik inflamasyona katkıda bulunan bağırsak mikrobiyomunu değiştirmektedir (Fransen vd. 2017). Farklı gruplardan yapılan son iki çalışma, Akkermansia’nın 9 ay hatta bir ay süreyle oral yoldan verilmesinin yaşlanan farelerde davranış tepkisini, kaygı benzeri davranışları, bağışıklık işlevlerini, redoks durumunu, bilişsel işlevi, kas atrofisini ve yaşam süresini etkileyerek sağlıklı yaşlanmayı önemli ölçüde destekleyebileceğini bildirmiştir; sağlıklı uzun ömürlülüğü teşvik etmek için potansiyel bir stratejiye işaret etmektedir (Cerro vd. 2021; Shin vd. 2021).

Özetle, bu sonuçlar Akkermansia’nın yaşlanma sırasında sağlığın korunmasında ve muhtemelen uzun ömürlülüğün uzatılmasında önemli bir rol oynayarak uzun ömür ve sağlıklı yaşlanmanın bir imzası olabileceğini düşündürmektedir. Akkermansia’nın metabolik sistem, bağışıklık sistemi ve beyin fonksiyonu üzerindeki yararlı etkilerine ek olarak, bu mikroorganizmanın sağlık ve uzun ömürlülüğü geliştirici etkilerinin gelecekteki çalışmalarda büyük ilgi görmesi beklenmektedir (Şekil 1).

Şekil 1. Akkermansia muciniphila’nın bağırsak-beyin eksenindeki birincil etki mekanizması. Periferik dolaşım sisteminin yanı sıra vagus siniri, %80’i afferent sinirler ve %20’si efferent sinirler olmak üzere, bağırsakların ana bölümlerine dağıldığı için bağırsak ve beyin arasındaki çift yönlü iletişimde yer alan önemli bir yapıdır (Goswami vd. 2018). (A)’daki etki mekanizması: mukoza zarı ve (B): bağışıklık sistemi. (C) ve (D), A. muciniphila metabolitleri ile beyin fonksiyonları arasındaki ilişkiyi gösterir: (C) KZYA’lerinin etki mekanizması: A. muciniphila tarafından üretilen KZYA’leri ve onları taşıma yolları. a. Pasif difüzyon; b. MCT1 yolu: H⁺ iyonlarıyla birleştirilmiş MCT reseptörü aracılığıyla, bir seferde H⁺ iyonunun bağırsak hücrelerine ulaşmasıyla bir KZYA molekülü eş zamanlı olarak taşınabilir; C. SMCT1 yolu: Na⁺ ile birleştirilmiş SMCT reseptörü aracılığıyla, iki Na⁺ molekülü ve bir KZYA molekülü aynı anda bağırsak hücrelerine taşınabilir; d. HCO₃^– ile bilinmeyen bir değiştirici aracılığıyla değişim, ardından ATP formunda ilave hücresel enerji üretimi için karbondioksite kısmi oksidasyonu. (D) Amino asit türevlerinin etki mekanizması. KZYA, kısa zincirli yağ asidi; HCO₃^–, bikarbonat; MCT1, monokarboksilat taşıyıcı 1; SMCT1, sodyum bağımlı monokarboksilat taşıyıcı 1; TER, transepitelyal direnç; HPA, hipotalamik-hipofiz-adrenal eksen; HDAC, histon deasetilaz; BBB, kan-beyin bariyeri; BDNF, beyin kaynaklı nörotrofik faktör; 5-HT, 5-hidroksitriptamin; GABA, gama-aminobütirik asit. 

6. Son açıklamalar

2004 yılında tanımlanmasından bu yana, A. muciniphila’nın metabolik ve bağışıklık sistemlerinde önemli bir rol oynadığı gösterilmiştir. En iyi çalışılmış bağırsak bakteri türlerinden biridir ve diyabet ve obezite gibi metabolik hastalıklar ve kanserlerin klinik sonuçları için “yeni nesil probiyotik” olarak kabul edilir. Ayrıca, klinik uygulamalarda canlı A. muciniphila’nın güvenliği ve tolere edilebilirliği terapötik bir ajan olarak umutları gösterdiği doğrulanmıştır. Artan kanıtlar, Şekil 2’de gösterildiği gibi, A. muciniphila bolluğu ile çeşitli nöropsikiyatrik bozukluklar arasındaki ilişkiyi göstermektedir. Kesin mekanizmalar belirsizliğini koruyor olsa da, A. muciniphila’nın öncelikle bağırsak mukozal bariyeri, bağışıklık sistemi ve metabolik sistem üzerindeki koruyucu etkilerini kullanarak ve ayrıca KZYA’leri ve amino asitler ve onların türevleri yoluyla bağırsak-beyin eksenini modüle ettiği düşünülmektedir. A. muciniphila’nın nöropsikiyatrik bozuklukların klinik öncesi hayvan modellerinde uygulanması, sistemik olarak ve merkezi sinir sisteminde bağışıklık ve metabolik tepkiler üzerindeki etkisini vurgulamıştır.

Şekil 2. Akkermansia muciniphila’nın bolluğu ile ilişkili hastalık türleri: Bu şekil, bu derlemede tartışıldığı gibi, A. muciniphila bolluğu ve bağırsak-beyin ekseni ile ilişkili hastalıkları özetlemektedir. (A. muc: A. muciniphila; ↑: A. muciniphila’nın nispi bolluğu, hastalığı olan hastalarda kontroldekine kıyasla arttı; ↓: A. muciniphila’nın nispi bolluğu, hastalığı olan hastalarda, diğer hastalara kıyasla azaldı. ? : sınırlı kanıt mevcuttur. ↑↓: bugüne kadar yayınlanan çalışmalardan elde edilen tutarsız sonuçlar).

Burada özetlenen kanıtlara göre, A. muciniphila’nın bağırsak-beyin eksenindeki probiyotik rolünün ve nöropsikiyatrik bozukluklarda, özellikle depresyon ve anksiyetede, AD ve bilişsel bozuklukta terapötik potansiyelinin araştırılması gelecekteki araştırmalar için çekici bir konudur. Tespit edilemeyen bir başlangıç ve semptomların kademeli olarak ilerlemesi ile karakterize edilen çeşitli nöropsikiyatrik bozukluklar için erken önleme, hastalık yönetiminde en önemli adımdır. Hastalık gelişme riski daha yüksek olan bireylerde bağırsak mikrobiyom homeostazını orta derecede modüle etmeye yardımcı olacak semptomların başlangıcından önce uzun süreli A. muciniphila uygulaması, hastalığın başlamasını veya ilerlemesini önlemek için faydalı olabilir. Ayrıca, A. muciniphila metabolik ve bağışıklık sistemlerini modüle eder ve kapsamlı ve bütünlük mekanizmaları yoluyla nöropsikiyatrik bozuklukların tedavisinde yararlı etkilerini daha da güçlendiren genel sağlık ve uzun ömürlülüğü destekler. Ancak bugüne kadar yapılan çalışmaların çoğu ya hayvan modellerine dayalıdır ya da korelasyon çalışmalarıdır. A. muciniphila’nın nöropsikiyatrik bozukluklardaki etkilerine ve girişimsel etkinliğine ilişkin doğrudan ve ikna edici kanıtlar elde etmek için kapsamlı klinik öncesi analizler ve iyi tasarlanmış klinik çalışmalar gereklidir.