Akkermansia muciniphila’nın metabolik, koruyucu ve bağışıklık fonksiyonları

ÖZET

İnsan sağlığının çeşitli yönleri üzerinde bağırsak mikrobiyotasının yararlı etkileri çok sayıda çalışmayla neredeyse kanıtlanmıştır ve hatta bağırsak mikrobiyotası yeni ve unutulmuş bir organ olarak bilinmektedir. Akkermansia muciniphila, bağırsak mikrobiyotasının bir üyesi olarak probiyotik özelliklere sahip bir bakteri olarak kabul edilir; sonuç olarak, mikrobiyom araştırmalarında dikkate değer bir konuma sahiptir. Bu bakteri, toplam fekal mikrobiyota popülasyonunun yaklaşık %1-4’ünü oluşturmakta ve aynı zamanda bir sağlık işareti olarak kabul edilmektedir. Elde edilen kanıtlar, A. muciniphila ile obezite, yağlı karaciğer hastalığı, diyabet ve hatta davranış bozuklukları gibi çeşitli bozukluklar ve hastalıklar arasında önemli bir ilişki olduğunu göstermiştir. Öte yandan, A. muciniphila’nın patojenik ajanlara karşı koruyucu rolü, antitümör özellikleri, sıkı bağlantıların iyileştirilmesi, inflamasyonun azaltılması, bağırsak geçirgenliğinin iyileştirilmesi ve adaptif bağışıklık tepkilerinin arttırılması gibi yararlı etkileri farklı çalışmalarda gösterilmiştir. Bu derlemede, mevcut kanıtlara ve en son araştırmalara dayanarak, A. muciniphila’nın konakçı sağlığı üzerindeki etkisini üç açıdan kapsamlı bir şekilde değerlendirdik: Bunlar; metabolik, koruyucu ve bağışıklık fonksiyonları ve ayrıca her sürecin olası mekanizmalarıdır.

1. Giriş

İnsan bağırsak mikrobiyotası (BM), bağırsak yollarında yaşayan baskın bir bakteri popülasyonuna sahip yaklaşık 10-100 trilyon farklı mikroorganizmadan oluşan karmaşık bir topluluğu ifade eder (Gowd vd. 2019). Genel olarak dengeli veya normal durumdaki BM; onun metabolik, koruyucu ve bağışıklık işlevleri nedeniyle insan farklı vücut organlarının sağlığını ve homeostazını sürdürmede hayati bir rol oynamaktadır (Levy 2007; Barzegari vd. 2020). Günümüzde, çok sayıda çalışma ve ileri moleküler tekniklerin ortaya çıkmasıyla, mikrobiyotanın sağlık ve hastalık üzerindeki etkileri tamamen aşikardır ve hatta bağırsaktaki bu mikrobiyal topluluk, yeni veya unutulmuş bir organ olarak kabul edilmiştir (Anwar vd. 2019; Nabizadeh vd. 2022). Giderek artan kanıtlar, özellikle gastrointestinal sistemde disbiyozis olarak bilinen bu organdaki bozukluğun çok sayıda hastalıkla ilişkili olduğunu göstermiştir (Yekani vd. 2020; Nabizadeh vd. 2022). Bacteroides ve Firmicutes, mikrobiyotanın baskın filum üyeleridir; ayrıca Actinobacteria ve Verrucomicrobia filumu bu topluluğu oluşturmaktadır (Jandhyala vd. 2015; Yekani vd. 2021). Akkermansia muciniphila ilk olarak 2002 yılında, Verrucomicrobia filumuna ait, 0.6-1.0 hücre boyutuna sahip, oval şekilli, Gram negatif, zorunlu anaerobik, sporsuz ve hareketsiz bir müsin ilişkili bakteri olarak tanımlanmıştır (Derrien vd. 2004). Bu faydalı organizma, bağırsak mikrobiyotasında yüksek bir frekansa sahiptir ve onun miktarı ise disbiyozise neden olabilecek çeşitli faktörlerden ve tıbbi müdahalelerden etkilenir (Karlsson vd. 2012; Dao vd. 2016). Kanıtlar, A. muciniphila ile başta obezite (Everard vd. 2013; Dao vd. 2016) ve diyabet (Qin vd. 2012; Depommier vd. 2019) olmak üzere çeşitli hastalıklar arasında yakın bir bağlantı olduğunu ortaya koymuştur. Ayrıca bu bakterinin değişmiş bileşimi, hipertansiyon (Li vd. 2017), inflamasyon (Zhai vd. 2019), epilepsi (Olson vd. 2018), amyotrofik lateral skleroz (Blacher vd. 2019), metabolik anormallikler (Ijssennagger vd. 2015), otizm (Wang vd. 2011), kanser (Routy vd. 2018), lenfoma (Rajagopala vd. 2016), sedef hastalığı (Scher vd. 2015), alerjik hastalıklar (Nabizadeh vd. 2017; Rezazadeh vd. 2018) ve parkinson (Heintz-Buschart vd. 2018) gibi çeşitli hastalıklarla önemli ölçüde ilişkili olabilmektedir. Son zamanlarda yapılan bazı araştırmalar, A. muciniphila uygulamasının insanlarda ve farelerde bariyer fonksiyonunu iyileştirme, obezitede ağırlığı azaltma ve insülin duyarlılığını artırma ile ilişkili olabileceğini göstermiştir (Plovier vd. 2017; Depommier vd. 2019; Shin vd. 2019). İlginç bir şekilde, A. muciniphila tarafından müsinin parçalanmasına rağmen, bu bakterinin varlığında daha fazla mukus üretilir, bu da mukozal tabaka kalınlığında artışa ve sıkı bağlantıyla ilgili daha fazla protein üretimine yol açar (Everard vd. 2013; Plovier vd. 2017; Van Der Lugt vd. 2019). Ayrıca A. muciniphila, sıkı bağlantılarda proteinler olarak Claudin 3, Cannabinoid Reseptör 1 ve Occludinand üzerinde hareket ederek bağırsak bariyerini ve geçirgenliğini iyileştirerek koruyucu rolünü gösterebilir (Anhe vd. 2019). BM, karbonhidrat ve yağ asidi emilimine katılmakta; bu nedenle bu bulgular BM’nin konakçının enerji metabolizması üzerindeki etkisini göstermektedir (Hooper vd. 2001; Backhed vd. 2005).

A. muciniphila; sitokin üretimini, toll benzeri reseptör (TLR) ekspresyonunu indükleyerek ve bağırsak ve mukozal bariyer fonksiyonunu iyileştirerek bağışıklık fonksiyonu göstermektedir (Ottman vd. 2017; Shin vd. 2019). Ayrıca kanıtlar, A. muciniphila’nın B ve T lenfositlere, doğal öldürücü hücrelere ve monositlere maruz kaldığında tümör nekroz faktörü alfa (TNF-α) ve interferon-gamayı uyarabildiğini göstermektedir (Cekanaviciute vd. 2017). Bu nedenle, bağırsak mikrobiyomunun bir üyesi olarak A. muciniphila’nın bağışıklık fonksiyonu ve bağırsak ekosistemindeki önemli rolü inkar edilemez. Hatta A. muciniphila, müsin ve onun  bileşiklerini parçalayarak büyümeyi ve bağırsak mikrobiyal dengesinin korunmasını destekler (Derrien vd. 2004). BM’nin kritik bir üyesi olan A. muciniphila, sağlıkta ve hatta probiyotik özelliklerde bir belirteç olmasına dayanarak araştırmalarda stratejik bir konum edinmiştir. Mevcut araştırmalara göre, A. muciniphila’nın sağlık ve hastalık durumları üzerinde metabolik, koruyucu ve bağışıklık işlevleri olarak kategorize edebileceğimiz çeşitli etkileri bulunmaktadır. Bu derlemede, mevcut kanıtlara ve en son araştırmalara dayanarak, A. muciniphila’nın konakçı sağlığı üzerindeki etkisini üç açıdan kapsamlı bir şekilde değerlendirdik: bunlar metabolik, koruyucu ve bağışıklık fonksiyonları ve ayrıca her sürecin olası mekanizmalarıdır. Bu amaçla mevcut veritabanları; web of science, PubMed, Scopus ve google scholar’da kapsamlı bir tarama yapılmıştır.

2. A. muciniphila’nın insan bağırsağındaki özellikleri ve dağılımı

İnsan bağırsağı mukozasını bozan bakterilerin çeşitlilik çalışması sırasında, bir araştırma projesinde çeşitli özelliklere sahip A. muciniphila tanımlanmıştır (Şekil 1) (Derrien vd. 2004). Bu araştırma projesinde MucT suşu; karbon ve nitrojen kaynağı olarak müsin glikoproteini kullanabilen A. muciniphila adlı yeni ve parçalayıcı bir müsin türü olarak izole edilmiştir (Derrien vd. 2004; Derrien vd. 2008). 

Şekil 1. İnsan bağırsağındaki A. muciniphila’nın genel özellikleri.

Buna paralel olarak, A. muciniphila kısa zincirli yağ asitleri (KZYA’lar) olarak asetat, süksinat ve propiyonat üretebilir. Bu bakteri oval şekilli, 0.6-1.0 hücre boyutunda, 2176 gene sahip, Gram negatif ve % 55.8 G+C içeriğine sahip, zorunlu anaerobik, spor oluşturmayan ve hareketsiz, Verrucomicrobia filumuna aittir (Derrien vd. 2004; Van Passel vd. 2011). A. muciniphila’nın zorunlu bir anaerob bakteri olduğu düşünülüyordu, ancak bir çalışma oksijeni tolere edebildiğini ortaya koymuştur (Ouwerkerk vd. 2016). Ayrıca pH 6.5, 20–40 ◦C sıcaklık aralığında gelişebilir ve özel vitaminlere ihtiyaç duymaz (Van Passel vd. 2011).

Fonksiyonel metagenomik kanıtlar, A. muciniphila’da müsin parçalayıcı 60 genin ve tuza dayanıklı bir genin tanımlanmasına yol açmıştır (Culligan vd. 2012; Kamneva vd. 2012). A. muciniphila; safra ekstraktı ve % 0.1 safra tuzlarının bulunduğu bir kültür ortamında gelişebilir, ancak % 0.5 saf safra tuzlarını tolere edemez (van der Ark vd. 2017; van der Ark 2018). A. muciniphila MucT; piperasilin/tazobaktam, doksisiklin ve imipenem’e duyarlıdır. Ancak bu suş penisilin G ve vankomisine dirençlidir (Dubourg vd. 2013). Diğer suşlar imipenem, amoksisilin ve seftriaksona duyarlıdır. Ancak ofloksasin ve vankomisine dirençlidirler (Dubourg vd. 2017). A. muciniphila, insanların (Şekil 2) ve hayvanların gastrointestinal sisteminde yaygın olarak bulunur ve toplam dışkı BM popülasyonunun yaklaşık %1-4’ünü oluşturur (Lagier vd. 2015). A. muciniphila’nın miktar olarak azalması ile yaşlanma ve coğrafi konum arasında güçlü bir bağlantı vardır. Ancak cinsiyetin bu bakterinin çeşitliliği üzerinde herhangi bir etkisi yoktur (Collado vd. 2007; Derrien vd. 2008; Grzeskowiak vd. 2012; Shin vd. 2021). 

Şekil 2. Verrucomicrobia filumunun bir üyesi olan Akkermansia’nın insan sindirim sisteminin farklı bölgelerindeki dağılımı ve bolluğu.

A. muciniphila, olumsuz bağırsak koşullarında hayatta kalmak için son derece uyumludur ve müsin yıkımına rağmen mukozal tabakayı korur (Van Der Lugt vd. 2019). A. muciniphila normal ve anormal koşullarda bir sağlık belirtecidir çünkü bu bakterinin çeşitliliği tükendiğinde mukus tabakasının koruyucu işlevindeki kusurlarla ilgili çeşitli bağırsak bozukluklar oluşur (Berry ve Reinisch 2013; Shin vd. 2021). Genel olarak, oksijen yüzdesi, salgılanan müsin miktarı ve türü, safra tuzlarının konsantrasyonu ve pH dahil olmak üzere A. muciniphila’nın gastrointestinal sistemdeki dağılımında çeşitli faktörler bulunur. Bazı araştırmalar, artan A. muciniphila miktarının, Parkinson hastalığı ve ülseratif kolit gibi bazı hastalıkların tetiklenmesi üzerindeki olumsuz etkilerini göstermiştir (Håkansson vd. 2015; Hill-Burns vd. 2017). Bu çelişkilere göre, A. muciniphila’nın probiyotik özelliklerini doğrulamak için daha kapsamlı çalışmaların yapılması gerekebilir. Bununla birlikte birkaç in vivo çalışma; A. muciniphila’nın inflamasyonu modüle etmek ve bağışıklık sistemini iyileştirmek, enerji homeostazını sürdürmek, mikrobiyal patojenleri inhibe etmek, metabolizmayı ve metabolik bozuklukları iyileştirmek, tümörleri inhibe etmek, otoimmün durumu geliştirmek, ve hatta psikolojik bozuklukları iyileştirmek gibi sağlık üzerindeki kritik değerini göstermiştir (Ring vd. 2014; Hanninen vd. 2018; Routy vd. 2018; Xu vd. 2020; Chen vd. 2021). 

3. A. muciniphila ile ilgili yaygın metabolik fonksiyonlar

A. muciniphila genomunun büyük bir kısmı; proteaz, sialidaz ve şeker hidrolaz dahil olmak üzere metabolik süreçte yer alan kodlayıcı genleri içerir (Van Passel vd. 2011). Asetat, bütirat ve propiyonat gibi KZYA’lerinin üreticisi olarak A. muciniphila, çeşitli transkripsiyon faktörlerinin etkisindeki değişiklik yoluyla konakçının metabolizmasını ve homeostazını etkiler (Lukovac vd. 2014; Chambers vd. 2018; Xu vd. 2020). Ayrıca, A. muciniphila’nın; enerji alımı üzerindeki etkileri (Zhang vd. 2019), insülin fonksiyonunu iyileştirme (Everard vd. 2013), lipid metabolizmasına katılma (Lukovac vd. 2014), glukagon benzeri peptit-2 üretimini (GLP-) kontrol etme (Cani vd. 2009), yağ sentezinde yer alan genlerin ekspresyonunu düzenleme (Kim vd. 2020), trigliserit sentezi sürecine dahil olma (Linden vd. 2018), karaciğer iltihabını azaltma (Kim vd. 2020), serum 3β kenodeoksikolik asitte azalma (Zhang vd. 2021), fibroblast büyüme faktörü 15/19 seviyelerinde artış ve bağırsak epitel sıkı bağlantı işlevini ve glikoz toleransını iyileştirme (Lukovac vd. 2014) gibi konakçı metabolik fonksiyonlarında birçok önemli rolü vardır. Öte yandan obezite, yağlı karaciğer hastalığı ve diyabet yaygın metabolik sendromlardır ve çok sayıda çalışmada; değişmiş BM özellikle A. muciniphila ve bu metabolik sendromlar arasında güçlü bir ilişki bulunmuştur. 

3.1. Obezite

Obezite, dünya çapında birçok kişiyi etkileyen çeşitli bozukluklar ve hastalıklar için zemin hazırlayan bir faktördür (Zhang vd. 2019; Pahlavani vd. 2020). Çeşitli çalışmalar, obezite ve diğer metabolik bozuklukların, özellikle A. muciniphila’nın ve fonksiyonlarının BM’nin oranındaki değişikliklerle ilişkili olduğunu göstermiştir. BM, serum lipopolisakkaritleri (LPS) üzerinde hareket ederek; enerji dengesini, metabolik inflamasyonu ve bağırsak geçirgenliğini koruyarak vücudun metabolizmasını etkiler (Cani vd. 2012), (Cani vd. 2009; Muccioli vd. 2010). A. muciniphila, glikoz ve lipid metabolizmasına katılarak enerji alımını etkiler ve böylece obezite durumlarında vücut ağırlığını düzenleyebilir (Zhang vd. 2019). Çalışmalar, A. muciniphila popülasyonundaki azalmanın obezite ve diyabet oluşumuyla ilişkili olduğunu göstermiştir; bununla birlikte bu bakteri popülasyonundaki artış kilo kaybı ile yakından ilişkilidir (Everard vd. 2014). İlginç bir şekilde, metabolik bozukluklara sahip obez farelere A. muciniphila verildiğinde, insülin fonksiyonu iyileşmiş ve yağ kütlesi azalmıştır (Everard vd. 2013). Ayrıca A. muciniphila’nın farelere verilmesi dışkıdaki yüksek enerjili bileşiklerin sayısında bir artış göstermektedir ki bu, bakterinin neden olduğu kilo kaybının bir nedeni olabilir (Plovier vd. 2017). 

A. muciniphila’nın bağırsak epiteli üzerindeki etkisi ve onun metabolik rolü, bir ex vivo fare modelinde değerlendirilmiştir. Sonuçlar, bu bakteri ve onun propiyonat gibi metabolitlerinin; açlıkla indüklenen adipoz faktörü (Fiaf), peroksizom proliferatörü ile aktive edilen reseptör gama (Pparγ), G-protein-bağlı reseptör 43 (Gpr43) ve Histon deasetilazların (HDAC’ler) ekspresyonunu etkileyerek lipid metabolizmasına katıldığını göstermiştir (Lukovac vd. 2014). Ayrıca obezite ve diğer ilgili bozukluklar, bir dereceye kadar inflamatuar yanıt ile ilişkilidir. Obez sıçanlarda sıkı bağlantıların iyileştirilmesiyle ilgili işlemler, anti-inflamatuar etkilere sahiptir ve bağırsak geçirgenliğini azaltır. Bu mekanizma, tip II diyabetli bir hayvan modeli olarak leptin eksikliği olan (ob/ob) farede glukagon benzeri peptit-2 (GLP-2) üretiminin kontrolü ve artışı ile ilgili olabilir (Cani vd. 2009). Mikropsuz modeldeki A. muciniphila müdahalesi, obezitede bu bakteri ve konakçı arasındaki çapraz reaktivite ile indüklenen bağışıklık sistemi ile ilgili moleküler sinyallerin aktivasyonuna neden olur (de Vos 2017). 

Adipoz doku homeostazı, insülin fonksiyonu, inflamasyon ve kan şekeri seviyeleri üzerindeki A. muciniphila’nın etkisiyle obezitenin başlangıcında A. muciniphila’nın varlığı arasında etkileşim olduğuna dair güçlü kanıtlar vardır (Schneeberger vd. 2015). Bir obezite durumunda A. muciniphila, dolaylı mekanizmalar yoluyla Treg hücre proliferasyonunu uyarır. Bu mekanizmaya, endoplazmik retikulumun stres yolağındaki Junamino-terminal kinaz 1 ve 2 ve GRP94 gibi bazı inflamatuar transkripsiyon faktörlerinin baskılanması aracılık eder (Shen vd. 2016). A. muciniphila’nın obezite üzerindeki etkisiyle bağlantılı olarak, yağ dokusundaki bu bakteri, alfa ve gama peroksizom proliferatörü ile aktive olan reseptör gen ekspresyonu üzerinde etki ederek enerji metabolizmasını ve yağ asitlerinin oksidasyonunu etkileyebilir. Ayrıca A. muciniphila, interlökin-6 (IL-6) ve toll benzeri reseptör 4 (TLR4) genlerinin ekspresyonunu değiştirerek yağ dokusundaki inflamasyonu azaltabilir (Ashrafian vd. 2019). Genel olarak, bağırsak koruyucu bariyerini geliştirmek, inflamasyonu azaltmak, mikrobiyota dengesinin korunmasına yardımcı olmak ve konakçı metabolizmasına katılmak gibi bahsedilen mekanizmalara göre; gelecekte A. muciniphila obeziteyi iyileştirmede muazzam bir potansiyele sahip olabilir.

3.2. Karaciğer yağlanması hastalığı

Karaciğer yağlanması hastalığı, ilgili bir sağlık sorunu olarak, hepatit gelişiminde önemli bir rol oynar; alkol tüketimi, yüksek yağlı beslenme ve viral enfeksiyonlar gibi faktörler buna zemin hazırlar (Wu vd. 2017). Bağırsak mikrobiyotasının bileşimi, konakçı homeostazının korunmasına yardımcı olur ve karaciğer hastalığında önemli bir rol oynar (Bashiardes vd. 2016). Son zamanlarda yapılan bir çalışma, A. muciniphila’nın yağ sentezi ve karaciğer iltihabı ile ilgili genlerin ekspresyonunu düzenleyerek karaciğer yağlanması hastalığını önlemede değerli bir rol oynadığını göstermiştir (Şekil 3) (Kim vd. 2020).

Şekil 3. A. muciniphila’nın obezite ve disbiyozis sürecinin yüksek yağlı bir diyetle indüklendiği farelerde karaciğer yağlanması üzerindeki etkisinin değerlendirilmesi. PAMP’ler:Patojenle ilişkili moleküler modeller, LPS:Lipopolisakarit, AKK:A. muciniphila, SREBP:Sterol düzenleyici element bağlayıcı proteinler. 

Bu çalışmada, HFD grupları olarak yüksek yağlı diyet (HFD) yoluyla sıçanlarda obezite indüklenmiş ve ardından karaciğer yağlanması gelişmiştir. Böylece karaciğer yağlanması gelişiminde obezitenin rolü daha belirgin hale gelmiştir. HFD gruplarında A. muciniphila müdahalesi, azalan trigliserit seviyeleri ile ilişkilendirilmiştir. Ayrıca karaciğer hasarının bir işareti olan aspartat aminotransferaz düzeyi ve alanin aminotransferaz; HFD grubunda normal bir diyete sahip kontrol grubuna göre daha yüksek bulunurken, bu enzim HFD grubunda A. muciniphila uygulamasıyla azalmıştır. Ekspresyonu glikoz homeostazına ve insülin direncine bağlı olan karbonhidrat duyarlı element bağlayıcı protein (chREBP) ve Sterol düzenleyici element bağlayıcı protein (SREBP) genleri, karaciğerde trigliserit sentez sürecinde yer alır (Linden vd. 2018). Ayrıca yüksek yağlı bir diyet, inflamasyonu tetikler ve karaciğer IL-6’yı serbest bırakarak yanıt verir (Asaoka vd. 2013). 

Kanıtlar, A. muciniphila’nın chREBP gen ekspresyonunu etkilemediğini ancak SREBP gen ekspresyonunu ve IL-6’yı baskılayarak karaciğer hasarını önlediğini göstermiştir (Kim vd. 2020). Bakteriyel ürünler ve bileşikler, disbiyozis sırasında bağırsaklardan karaciğere sızarak iltihaplanma ve karaciğer hasarına neden olur (Bashiardes vd. 2016). Bazı araştırmalar, A. muciniphila uygulamasının çeşitliliği artırabileceğini ve Firmicutes ve Bacteroidetes oranındaki değişiklik dahil olmak üzere bağırsak mikrobiyota popülasyonlarının dengesinin korunmasına yardımcı olabileceğini göstermiştir (Clarke vd. 2012). Bunun nedeni, müsin degradasyonu sırasında KZYA üretiminin indüklenmesi olabilir (Kim vd. 2020). Disbiyozis durumunda; karaciğerde lipogenez ve inflamatuar tepkiler, LPS gibi bakteriyel bileşiklerin ve alkolik olmayan yağlı karaciğer hastalığına neden olabilen diğer ürünlerin sızmasıyla indüklenir. Bu nedenle, A. muciniphila tarafından BM üyeleri arasındaki dengenin iyileştirilmesi, karaciğer fonksiyonunu etkileyebilir ve yağlı karaciğer hastalığında önemli bir rol oynayabilir (Aron-Wisnewsky vd. 2013; Dai ve Wang 2015). Toplamda, kanıtlar A. muciniphila’nın lipid sentezini ve karaciğer iltihabını azalttığını göstermiştir (Şekil 3). Sonuç olarak, bu bakteri yağlı karaciğer hastalığını önleyebilir (Kim vd. 2020).

3.3. Şeker hastalığı

Şeker hastalığının en yaygın şekli tip 2 diyabettir. Tip 2 diyabet, hoş olmayan komplikasyonların eşlik ettiği kronik ve karmaşık bir hastalık şeklinde ortaya çıkar. Tip 2 diyabet, yaş ve nüfusla birlikte dünya çapında daha yaygın hale gelmiştir, bu nedenle artık bir salgın olarak ortaya çıkıyor (Saklayen 2018). Tip 2 diyabetin gelişiminde predispozan bir faktör  olarak BM üzerine yapılan çalışmalar sıcak bir konu haline gelmiştir. Artan kanıtlar, A. muciniphila’nın bu durumu iyileştirmede önemli bir rolü olduğunu göstermektedir. Son zamanlarda, A. muciniphila’nın bu hastalık üzerindeki etkisini anlamak için tip 2 diyabeti olan ve olmayan zayıf ve obez bireyler üzerinde bir metagenomik ve metabolomik çalışma yapılmıştır. Sonuçlar, tip 2 diyabetli zayıf bireylerde sağlıklı zayıf bireylerle karşılaştırıldığında A. muciniphila sıklığında anlamlı bir fark olduğunu göstermiştir. Bununla birlikte, tip 2 diyabeti olan ve olmayan obez katılımcılar arasında bu bakterinin sıklığında bir değişiklik olmamıştır. Bu çalışma, bu bakteri bolluğunun, fibroblast büyüme faktörü-15/19 (FGF15/19) ekspresyonu ve insülin salgılanmasının bir inhibitörü olarak işlev gören serum 3β kenodeoksikolik asitteki azalma ile ilişkili olduğunu göstermiştir. Öte yandan, bu bakterinin bolluğu, FGF15/19 seviyelerinde ve insülin salgılanmasında artışa yol açar (Zhang vd. 2021). Ayrıca yakın zamanda yapılan bir çalışma, Amuc_1831 geni tarafından kodlanan 84 kDa’lık bir proteinin, kan şekerinin düzenlenmesinde rol oynayan bir fare modelinde serum glukagon benzeri peptit-1 (GLP-1) indüksiyonuna yol açtığını göstermiştir (de Vos vd. 2022).

Obez olmayan diyabetik (NOD) fare modeli üzerinde yapılan başka bir çalışma, tip 1 diyabet insidansı ile A. muciniphila oranındaki değişiklikler arasında anlamlı bir ilişki olduğunu göstermiştir. NOD farelerinde tip 1 diyabetin önlenmesinde bu bakteri ile ilgili olası mekanizmalar aşağıdaki gibi olabilir: ilk olarak, A. muciniphila, müsin sekresyonunu iyileştirir ve bir antimikrobiyal peptit olarak rejenere adacıktan türetilen proteinin (Reg3γ) ekspresyonunu arttırır. İkincisi, nihayetinde diyabetin önlenmesinde veya geciktirilmesinde etkili olabilen TLR’lerin ve serum endotoksinlerinin ekspresyonunu azaltarak bağışıklık sisteminin düzenleyici işlevini geliştirir. Ayrıca sağlıklı grubun dışkı örneğinde diyabetik gruba göre daha fazla Akkermansia kaynaklı vezikül bulunduğu ve bu veziküllerin diyabetik farelerde bağırsak epitel sıkı bağlantı fonksiyonunu ve glukoz toleransını iyileştirdiği bulunmuştur (Chelakkot vd. 2018). Dirençli diyabetli bireylerde A. muciniphila’nın nispi miktarındaki bir azalmanın hemoglobin A1c ile negatif korelasyon gösterebildiği bulunmuştur. Tip 2 diyabetli ve dirençli diyabetli 79 katılımcının BM’si incelendiğinde; dirençli diyabetli gruplarda A. muciniphila ve Fusobacterium’un nisbi miktarlarının azaldığı ortaya konulmuştur (Shih vd. 2020). Bu sürecin tam mekanizması o çalışmada belirtilmemiştir, bu nedenle onlar bu konuda daha fazla araştırma yapılmasını önermişlerdir.  

4. A. muciniphila’nın koruyucu ve bağışıklık fonksiyonları

Fiziksel bir bariyer olarak bağırsak mukozası, çeşitli hastalık ve bozuklukların önlenmesinde önemli bir rol oynar. Bu mukozal bariyer; biyolojik, mekanik, kimyasal ve immün modüle edici özellikleriyle enfeksiyöz ajanlara, inflamasyona ve hatta çeşitli toksinlere karşı korunmada rol oynar (De Santis vd. 2015). Bağırsak mukozası; etkileşimi konakçı için birçok fayda ile ilişkilendirilebilen, BM olarak adlandırılan patojenik olmayan mikroorganizmaların çok çeşitli bir popülasyonu ile ilişkilidir. A.muciniphila, BM’nın bir üyesi olarak bu etkileşime katılabilir. Müsini parçalayan ve diğer BM üyeleri için önemli bir karbon kaynağı sağlayan musinofilik bir bakteridir (Derrien vd. 2010; de Vos 2017). Bu nedenle A. muciniphila, BM dengesinin korunmasında ve bağırsak mukoza bariyerinin bağışıklık fonksiyonunun güçlendirilmesinde kritik bir rol oynar. A. muciniphila, KZYA’lerini üreterek özellikle T hücreleri olmak üzere bağışıklık sistemi hücreleri ile etkileşime girer (Şekil 4), bu nedenle o; birçok hastalık ve rahatsızlığa karşı koruyucu bir rol oynayabilir.

Şekil 4. A. muciniphila’nın bağışıklık sistemi, bağırsak mukozası ve mikrobiyota ile etkileşimi ve sonuçları. SCFA’lar: Kısa zincirli yağ asitleri. DC: Dendritik hücre. ILC: Doğuştan gelen lenfoid hücre. NOD2: 2 İçeren Nükleotit Bağlayıcı Oligomerizasyon Alanı. IgA: İmmünoglobulin A. LPS: Lipopolisakkaritler. TLR: Toll benzeri reseptör. Treg hücresi: düzenleyici T hücresi.

4.1. A. muciniphila’nın mikrobiyal patojenlere karşı koruyucu rolleri

Mevcut kanıtlara dayanarak, bağırsak kriptlerinde kök hücreler, epitel hücrelerinin çoğalmasını ve farklılaşmasını düzenleyerek mukozal bariyerin korunmasına önemli ölçüde katılır (De Santis vd. 2015). Ayrıca, patojenlere karşı kritik direnç mekanizmalarından biri, bağırsak epitel bariyer bütünlüğünü korumaktır. Önceki araştırmalar, Lactobacillus’un; kök hücrelerin goblet hücrelerine farklılaşmasını ve onların yeniden üretimini indüklediği için mukozal bariyerin bütünlüğünü korumada önemli bir rol oynayabileceğini göstermiştir (Xie vd. 2019; Hou vd. 2021). Linda Zhu ve arkadaşları; bağırsak mukozal kök hücrelerinin Wnt/β-katenin sinyal yolağı aracılığıyla in vivo koşullarda bağırsak epitel hücre proliferasyonunu düzenlediğini göstermiştir (Zhu vd. 2020). Bazı kanıtlar, A. muciniphila’nın Salmonella pullorum kaynaklı mukozal hasarı iyileştirebileceğini göstermektedir. Salmonella pullorum enfeksiyonu olan grupta A. muciniphila uygulamasından sonra goblet hücreleri azalmış ve bu hücrelerin seviyesi anlamlı olarak artmıştır. Ayrıca, bu bakteri bağırsak büyüme oranlarını uyarır ve hasardan sonra epitel proliferasyonunu arttırır. Daha önce bahsedildiği gibi A. muciniphila, Wnt/β-katenin sinyal yolağı aracılığıyla bağırsak kök hücrelerinin iyileşmesine ve çoğalmasına sebep olur. Wnt/β-katenin sinyal yolağının rolü, kriptik hücrelerin çoğalmasında açıklanmıştır (Ring vd. 2014). 

Bağırsak kök hücreleri de hasarlı epitelin onarılmasında kritik bir rol oynar (Metcalfe vd. 2014). A. muciniphila uygulaması; Wnt, düşük yoğunluklu lipoprotein reseptörü ile ilişkili protein 5 (Lrp5), lösin açısından zengin tekrar içeren G-protein ile birleştirilmiş reseptör 5 (Lgr5), transkripsiyon faktörü 3 (TCF3), axin benzeri protein 2 (Axin2) ve S. pullorum’un neden olduğu bağırsak mukozası hasar görmüş civcivlerde glikojen sentaz kinaz-3β (GS3Kβ) genleri dahil olmak üzere kök hücrelerle ilişkili mRNA işaretleyici genlerin artan ekspresyonunu göstermiştir (Zhu vd. 2020). Bu nedenle bulgular, A. muciniphila’nın Wnt/β-katenin sinyal yolağı aracılığıyla S. pullorum’un neden olduğu mukozal hasarı azalttığını göstermiştir.

Olivier Huck ve arkadaşları; A. muciniphila’nın Porphyromonas gingivalis kaynaklı iltihaplanma ve kemik yıkımına karşı koruyucu etkisini değerlendirmişlerdir (Huck vd. 2020). Onların sonuçlarına göre kalvaryal enfeksiyon modelinde A. muciniphila, kemik yıkımını ve inflamatuar hücrelerin infiltrasyonunu azaltmıştır. Ayrıca A. muciniphila’nın P. gingivalis ile birlikte kültürü, diş eti ağrısını kodlayan genin ekspresyonunu azaltmıştır (Huck vd. 2020). İlginç bir şekilde A. muciniphila, H7N9 influenza virüsüne karşı bağışıklık sistemini iyileştirebilir (Hu vd. 2021). 16 S rRNA dizilemesinden elde edilen veriler, farelerde H7N9 enfeksiyonunun BM’de bir değişikliğe neden olduğunu ortaya çıkarmıştır. Bu nedenle, pastörize A. muciniphila’nın oral uygulaması mortaliteyi azaltmış, farelerde kilo kaybını iyileştirmiş ve pulmoner viral yükü ve IL-6 ve IL-1β seviyelerini azaltmıştır. Bununla birlikte IL-10, IFN-β ve IFN-γ seviyeleri artmıştır, buda A. muciniphila’nın anti-inflamatuar ve bağışıklık düzenleyici etkileri yoluyla onun anti-viral etkisini göstermektedir.

4.2. A. muciniphila’nın koruyucu ve antitümör etkileri

Son yıllarda, çeşitli kanser türlerinin ilerlemesinde mikroorganizmaların rolü vurgulanmıştır. Küresel olarak, mikroorganizmaların toplam kanser insidansına katılımının yaklaşık %20 olduğu tahmin edilmektedir (Chen vd. 2020). Metagenomik ve biyoinformatik gibi tekniklerdeki ilerlemeler sayesinde, mikrobiyal toplulukların çeşitli kanserlerdeki ekolojik rolü ve mikroorganizmaların tümör oluşumu ve ilaç yanıtındaki rolü hakkındaki bilgilerimiz artmıştır (Meng vd. 2018). Öte yandan, mikrobiyotanın öneminden dolayı, kanser ekolojik mikrobiyotasında konakçı mikrobiyotası ile inter-mikrobiyaller arasındaki etkileşimlerin anlaşılmasına dayalı birçok çalışma yapılmıştır, bu da kanseri tahmin etmek, önlemek, teşhis etmek ve tedavi etmek için bir keşifle sonuçlanmıştır (Wong vd. 2019). Daha yakın zamanlarda, A. muciniphila’nın etkisi, özellikle kemoterapi ilaçlarıyla kombinasyon halinde kanserlerde vurgulanmıştır (Tablo 1). A. muciniphila’nın önemli anti-tümör mekanizması; β-sitosterol, α-tokoferol gibi antiinflamatuar ajanların konsantrasyonunu arttırma ve kansere karşı bir bağışıklık tepkisinin indüklenmesiyle sonuçlanan programlanmış hücre ölümü proteini-1/programlanmış ölüm ligandı-1(PD-1/PD-L1) döngüsünün hedeflenmesi ile ilgilidir (Zhao vd. 2017; Routy vd. 2018). Örneğin, A. muciniphila’da 50 kDa Amuc_1434 * proteini; tümör-nekroz faktörü ile ilişkili apoptozu indükleyen ligand (TRAIL) aracılı apoptoz yolağı aracılığıyla insan kolorektal kanserinde LS174T hücre canlılığını baskılayabilir (de Vos vd. 2022). 

Tablo 1. A. muciniphila’nın özellikle kemoterapi ilaçlarıyla kombinasyon halinde kanserlerdeki etkileri

Çalışma tasarımı	Müdahale	Sonuç	Kaynak
A. muciniphila’nın akciğer kanserinde ilk seçenek ilaç olarak kullanılan sisplatin (cis-diamindikloroplatinum, CDDP) antitümör ilacının etkisini artırma yeteneğinin değerlendirilmesi.	Lewis akciğer kanseri olan farelerde, CDDP’nin A. muciniphila ile kombinasyonu yoluyla terapötik müdahale gerçekleştirilmiştir. CDDP ve CDDP + A. muciniphila tedavi grubunda gen ekspresyonundaki ve onların sinyal yolaklarındaki farklılıkları araştırmak için transkriptom dizileme yöntemi kullanılmıştır. Ayrıca spesifik proteinler ve sitokinler gibi diğer tümör işaretleri de ölçülmüştür.	CDDP grubuyla karşılaştırıldığında CDDP + A. muciniphila tedavi grubundaki bulgular aşağıdaki gibidir:  ↓ tümör hacmi büyüme hızı,  ↑ ki-67, p53 seviyeleri ve faktör ilişkili intihar (Fas) ligand proteinleri ve yukarı doğru düzenlenmiş Fas proteinleri, ↑ interferon-γ, interlökin-6 ve tümör nekroz faktörü-α seviyeleri, ┴ CD4 +CD25 +Foxp3 + Treg ifadesi   Genel olarak, CDDP + A. muciniphila tedavi grubunun antitümör etkisi, CDDP grubundan daha fazlaydı.	(Chen vd. 2020)
Bağırsak mikrobiyotasının kolon kanseri tedavisinde ilk seçenek olan FOLFOX’un etkinliği üzerindeki rolünün farmakomikrobiyomik ve metabolomik yaklaşımı kullanılarak değerlendirilmesi.	Oksaliplatin ve FOLFOX’un bir kolon kanseri ksenogreft modelindeki etkinliği karşılaştırılmış ve bu iki ilaçla tedaviden sonra bağırsak mikrobiyotası dizileme yöntemiyle taranmıştır. Tedavinin etkinliğinde bakterilerin rolünü değerlendirmek için FOLFOX ile bir A. muciniphila kolonizasyonu karışımı kullanılmıştır.	– FOLFOX’un etkinliği oksaliplatinden daha iyiydi. – FOLFOX ile tedavi edilen vakalarda, A. muciniphila’nın sıklığı anlamlı olarak  daha yüksekti ve FOLFOX’un etkinliğinin artmasıyla ilişkilendirilmiştir. – FOLFOX etkinliğindeki artış, bakteriler tarafından üretilen dallı zincirli amino asitlere atfedilmiştir.	(Hou vd. 2021)
A. muciniphila’dan türetilen Amuc_1434*’ün, LS174T üreten Muc2 ifade eden kolorektal kanser hücreleri üzerinde değerlendirilmesi.	Standart yönteme göre Amuc_1434* proteini A. muciniphila’dan üretilmiştir. Hücreler, farklı konsantrasyonlarda Amuc_1434 * proteini ile muamele edilmiştir. Son olarak akış sitometrisi, western blotlama, Cell mtt analizi ve spesifik mitokondriyal boyama sonrasında hücreler üzerinde analiz işlemi gerçekleştirilmiştir.	A. muciniphila’dan türetilen Amuc_1434 *’ün etkinliği: – ↓ Muc2’yi tahrip ederek LS174T hücrelerinin çoğalması. -LS174T hücre döngüsünün G0/G1 fazını bloke etmiştir. – ↑ p53 proteininin ekspresyonu. – ↑ LS174T hücrelerinin apoptozu – ↓ LS174T hücrelerinde ROS seviyeleri ve membran potansiyeli mitokondri. – ↑ tümör nekroz faktörü ile ilişkili apoptozu indükleyen ligand seviyeleri,  ölüm reseptörü yolağını aktive ile sonuçlanır.	(Meng vd. 2020)
A. muciniphila’dan türetilen hücre dışı veziküllerin prostat kanseri üzerindeki antitümör etkilerini değerlendirmesi ve bu sürece dahil olan mekanizmaları keşfetme.	A. muciniphila’dan türetilmiş hücre dışı veziküller, ikiz prostat kanseri olan farelere enjekte edilmiştir. Antitümör etkilerini değerlendirmek ve immün bağımlı mekanizmaları tespit etmek için akış sitometrisi, histoloji, kantitatif PCR ve immünofloresan boyama gibi teknikler uygulanmıştır.	Farelerde A. muciniphila’dan türetilen hücre dışı veziküllerin enjeksiyonundan sonraki etkiler: – ↓ diğer dokularda herhangi bir toksisite olmaksızın prostat kanseri tümörünün yükü – ↑ CD8+ T hücrelerinde GZMB+, IFN-γ+ lenfositleri, makrofaj recruitmenti, tümör öldürücü M1 makrofajları ↓ bağışıklığı baskılayıcı M2 makrofajlar   In vitro sonuçlara dayalı: – ↑ GZMB+ CD8+, IFN-γ+ CD8+ T hücreleri ve M1 benzeri makrofajlar – ┴ prostat hücrelerinin çoğalması ve istilası	(Luo vd. 2021)

FOLFOX: oksaliplatin, florourasil ve kalsiyum folinat /┴: Bastırma. ROS: Reaktif oksijen türleri. GZMB+: Granzim B

4.3. A. muciniphila’nın davranış bozukluklarına karşı koruyucu rolleri

Yaygın ve giderek artan bir davranış bozukluğu olan depresyon, hastaların yaşam kalitesi üzerinde önemli bir role sahiptir ve son zamanlarda bu bozukluğun patogenezinde BM’nin etkisi açıklanmıştır (Kundu vd. 2017; Liang vd. 2018). BM, bağırsak-beyin ekseni aracılığıyla merkezi sinir sistemi (CNS) ile iki taraflı iletişim kurar ve bu süreçte bir endokrin bezi olarak görev görür (Martin vd. 2018). Kanıtlar, dinamik BM’nin ruh hali davranışlarıyla ilişkili olduğunu ve nörojenez yoluyla nörodejeneratif hastalıkları etkilediğini öne sürmektedir (Ma vd. 2019). Bu nedenle değişen BM durumu olarak disbiyozda beyin fonksiyonunun etkilendiği açıktır (Bonaz vd. 2018). Bu süreçlerin tam mekanizması tamamiyle anlaşılamamıştır, ancak BM; mikrobiyal metabolitleri serbest bırakarak, bağışıklık sistemini çalıştırarak, nörotransmitterlerin ve nöromodülatörlerin ekspresyonu gibi vagus siniri üzerinde hareket ederek davranış bozukluklarını etkileyebilir. Son zamanlarda, BM’nin etkisini ve bunun davranış bozuklukları ile ilişkisini anlamak için A. muciniphila üzerinde çalışmalar yapılmıştır.

Rongrong Cheng ve arkadaşları; A. muciniphila’dan türetilen Amuc_1100’ün kronik öngörülemeyen hafif stres modeline sahip erkek fareler üzerindeki anti-depresan etkisini değerlendirmek için bir çalışma gerçekleştirmişlerdir (Cheng vd. 2021). Sonuçlar, Amuc_1100’ün serotonin ekspresyonunu artırarak depresif benzeri davranışı iyileştirdiğini göstermiştir.  Bu mekanizmaya, bağırsaklardaki serotonin geri alım hücrelerini inhibe eden Tph1 enziminin artan ekspresyonu aracılık etmektedir. Bir serotonin taşıyıcı inhibitörü olarak antidepresan fluoksetin, Amuc_1100 ile kombinasyon halinde daha etkiliydi ve serum ve kolonda serotonini arttırmıştır. CNS’deki serotonin nöronlarının çoğu dorsal rafe çekirdeğindedir ve bu kısımdaki serotonin seviyeleri, kronik öngörülemeyen hafif stres modeli farelerde azalmıştır. Serotonin dorsal rafe çekirdeğinde, antidepresan fluoksetin ve Amuc_1100 uygulamasından sonra artmış ve Amuc_1100’ün farelerde bağırsak mikrobiyota bozukluğunu iyileştirebileceği bulunmuştur. Ayrıca, kronik öngörülemeyen hafif stres modeli farelerde beyin kaynaklı nörotrofik faktör ve hipokampus iltihabının aşağı regülasyonu, Amuc_1100 tarafından iyileştirilmiştir (Cheng vd. 2021). Başka bir çalışmada, A. muciniphila’nın psikolojik bozukluklara ve kolit gelişimine karşı koruyucu bir rolü olduğunu bulunmuştur (Chen vd. 2021). Kanıtlar, A. muciniphila’dan türetilen hücre dışı veziküllerin, serotonini ifade eden çok sayıda geni etkilediğini göstermiştir (Yaghoubfar vd. 2020), (Yaghoubfar vd. 2021).

4.4. A. muciniphila’nın sıkı bağlantılarda, bağırsak geçirgenliğinde ve diğer dokulardaki yapısal işlevleri

Bağırsak mukozal bariyer, yalnızca patojenlere karşı koruyucu bir bariyer olmakla kalmaz, aynı zamanda konakçı homeostazının korunmasında da kritik bir rol oynar (König vd. 2016). Artan kanıtlar, BM’nin sıkı bağlantılar ve bağışıklık sistemi üzerinde etki ederek bağırsak geçirgenliğini düzenlemede hayati bir rol oynadığını göstermektedir (Shin vd. 2019; Snelson vd. 2021). BM popülasyonu arasında A. muciniphila bu şekilde önemli bir rol oynamakta ve hatta yeni bir probiyotik bakteri olarak kabul edilmektedir (Corb Aron vd. 2021). İnsan epitel hücrelerinin LPS’si ile muamele edilen Caco-2 hücreleri üzerinde yapılan bir araştırma, A. muciniphila’dan türetilen hücre dışı veziküllerin bağırsak geçirgenliğini azalttığını göstermiştir. Bununla birlikte bu sonuç, Escherichia coli’den türetilen hücre dışı veziküller kullanıldığında gözlemlenmemiştir. Ayrıca hücre hattındaki ocldn (Occludin’i kodlayan), cldn4 genleri ve zo2’nin (sıkı bağlantı proteini) ekspresyonu, A. muciniphila ve onun hücre dışı vezikülleri tarafından arttırılmıştır (Chelakkot vd. 2018; Ashrafian ve Behrouzi 2019). 

Başka bir çalışma, A. muciniphila’nın; enterosit tek tabakalarının bütünlüğünü iyileştirdiğini ve bu hücrelerde IL-8 salgılanmasının, E. coli’den 100 kat daha fazla A. muciniphila tarafından indüklendiğini göstermiştir (Reunanen vd. 2015). A. muciniphila’nın anjiyogenez ve kemik kırıklarının iyileşmesi üzerindeki etkisi rapor edilmiştir. A. muciniphila’nın kemik kırıkları olan farelere intragastrik olarak uygulanması, kontrol grubu ile karşılaştırıldığında kemik kırıklarını önemli ölçüde iyileştirmiştir. Kırıktan sonraki iki hafta içinde A. muciniphila, trombosit kaynaklı büyüme faktörü-BB’nin daha fazla indüklenmesini sağlamıştır. Bu süre zarfında trombosit kaynaklı büyüme faktörü-BB, H tipi damar oluşumunun artmasına neden olmuştur. Ayrıca, bağırsak geçirgenliği ve iltihabı, A. muciniphila uygulamasında sonra önemli ölçüde azalmıştır. Öte yandan, A. muciniphila’nın kemik kırığı iyileşme uyarımı üzerindeki işlevini yeniden değerlendirmek için dekstran sülfat sodyumun kullanılmasıyla bağırsak bariyeri bozulmuştur. Yinede A. muciniphila, dekstran sülfat sodyum uygulanan farelerde kemik kırılmasını, anjiyogenezi iyileştirmiş, inflamasyonu azaltmış ve bağırsak bariyerini onarmıştır (Liu vd. 2020). Bu nedenle bu çalışma A. muciniphila’yı kemik kırıklarını onarmak için yeni ve ümit verici potansiyel bir strateji olarak düşündürmektedir.

4.5. A. muciniphila’nın adaptif bağışıklık tepkileri ve inflamasyon üzerindeki etkileri

İmmünoglobulin A (IgA) aracılığıyla adaptif bağışıklık hücreleri, bağırsak mukozal bariyerinde ve bağırsak dokusu homeostazında önemli bir rol oynar (Belkaid ve Harrison 2017). T hücreleri, IgA aktivitesinin yardımı olmaksızın çok çeşitli bağırsak mikroorganizmalarını tanımlayabilir, fakat onlar birkaç mikrobu tanımak için IgA aktivitesine ihtiyaç duyarlar (Bunker ve Bendelac 2018). Daha önce, IgG aktivitesinin yalnızca bağırsak mukozal bariyeri tehlikeye girdiğinde veya patojenler mevcut olduğunda oluştuğuna inanılıyordu (Zeng vd. 2016). Bununla birlikte yakın tarihli in vivo çalışmalar; T hücrelerinin, ağırlıklı olarak TLR varlığına bağlı olan anti-IgG2b ve IgG3 bağımsız yolakları aracılığıyla BM varlığında geniş çapta aktive olduğunu göstermiştir (Koch vd. 2016; Landuyt vd. 2021). Bazı BM’ler, bağırsak homeostazı sırasında karşılaşılan çok sayıda yabancı bakteriyel antijene rağmen antijene özgü T hücre yanıtlarını indükleyebilirler (Xu vd. 2018). Kanıtlar, olumsuz bir T hücre yanıtının inflamatuar bağırsak hastalığı ile ilişkili olabileceğini düşündürmektedir (Noble vd. 2020). Anti-kommensal T hücre yanıtlarının bağırsak enfeksiyonlarını sınırlamada ve korumada önemli bir rol oynayabileceğine inanılmaktadır (Castro-Dopico vd. 2019). A. muciniphila bu aktiviteye katılabilir ve onun farelerde IgGl’i ve spesifik T hücresi ile ilişkili yanıtları indüklediği gösterilmiştir. A. muciniphila kaynaklı T hücresi yanıtı ayrıca foliküler T hücresi yoluyla bağımsız olarak da oluşur. Sonuç olarak, T-hücresine bağımlı yanıtlar ile mikrobiyota, özellikle A. muciniphila arasındaki etkileşimler, homeostaz süreci sırasında konakçı bağışıklığını iyileştirir (Ansaldo vd. 2019). 

Birikmiş kanıtlar, iltihabın birçok rahatsızlığın ve hastalığın nedeni olduğunu göstermektedir. Bazı kanıtlar, A. muciniphila’nın bağırsak epitel hücre hatlarındaki iltihaplanmayı azaltabileceğini göstermektedir. A. muciniphila’nın anti-inflamatuar etkisini değerlendirmek için TNF-α kaynaklı inflamatuar in vitro model olarak bağırsak domuz epitel hücrelerini (IPEC-J2) temel alan bir çalışma yapılmıştır (Luo vd. 2021). Sonuçlar, 20 ng/mL TNF- α eklendikten ve hücreler A. muciniphila ile muamele edildikten sonra; IL-6, TNF-α, IL-1b ve IL-8 gibi proinflamatuar sitokinleri eksprese eden genlerin seviyesinin önemli ölçüde azaldığını göstermiştir. Ayrıca, sıkı bağlantılarla ilişkili proteinlerin ekspresyonları etkilenmiş ve ZO-1 ve Oklüdin’in ekspresyon seviyeleri önemli ölçüde artmıştır. Öte yandan akış sitometrik analizi, A. muciniphila’nın inflamatuar IPEC-J2 hücrelerinde anti-apoptotik etkisini göstermiştir. Transkriptom dizileme analizi, A. muciniphila’nın anti-apoptotik mekanizmasının, kalsiyum sinyal yolağı sırasında anahtar genlerin ekspresyonuna dahil edilmesinden veya hücre döngüsünde anahtar genlerin artan ekspresyonundan kaynaklanabileceğini ortaya çıkarmıştır. A. muciniphila’nın modüle edici inflamatuar mekanizması, PI3K yukarı akış reseptör genlerinin ekspresyonunun azalmasından dolayı olabilir. Bu nedenle, bu alanda daha ileri çalışmalar yürütülerek A. muciniphila, bağırsak iltihabını iyileştirmek için umut verici yeni bir terapötik strateji olarak kullanılabilir.

5. Sonuç ve beklentiler

Son yıllarda, mikrobiyotanın konakçı üzerindeki etkilerini değerlendirmek için çok sayıda araştırma tasarlanmıştır ve bu durum sağlığı iyileştirmek ve hatta hastalıkları ve bozuklukları tedavi etmek için onların kullanımlarına dair iç yüzünü anlamalara neden olmuştur. BM üyeleri arasında, A. muciniphila’nın insan sağlığı ile olumlu bir ilişkisi olduğu açıktır ve disbiyozis adı verilen dinamik BM’deki dengesizlikler, çeşitli hastalıkların ilerlemesi için predispozan bir faktör olarak kabul edilir. A. muciniphila müsini parçalayarak diğer BM üyeleri için önemli bir beslenme kaynağı sağlar. Sonuç olarak bakteri, BM popülasyonu arasında bir dengenin korunmasına yardımcı olarak disbiyozisi ve bunun sonuçlarını önleyebilir; ayrıca bu bakteri probiyotik özelliklere sahiptir ve onun popülasyonundaki bozukluk birçok hastalıkla ilişkilidir. A. muciniphila terapötik müdahaleleri şaşırtıcı sonuçlara eşlik etmiştir. Bununla birlikte, bulguların çoğu in vivo ve in vitro çalışmalara dayanmaktadır ve bu bakterinin uygulanmasını ve güvenliğini kanıtlamak için kapsamlı klinik araştırma çalışmaları tasarlamak çekici olacaktır. A. muciniphila’nın metabolik, koruyucu ve bağışıklık işlevleri vardır ve bu süreçlerde tamamen henüz anlaşılamayan daha fazla mekanizma bulunmaktadır. Bu nedenle, gelecekte yapılacak daha ileri çalışmalar, bu bakterinin yeni bir terapötik strateji olarak kullanılmasını daha iyi anlamamızı sağlayabilir.