Obezite Karşıtı Doğal Ürünler ve Bağırsak Mikrobiyotası
Özet
Bağırsak mikrobiyotası ile obezite veya diğer metabolik sendromlar arasındaki bağlantı giderek daha net hale gelmektedir. Doğal ürünler, insanlarda sağlığa yararlı etkileri nedeniyle kabul görmektedir. Artan araştırmalar, birçok doğal ürünün anti-obezite biyoaktivitelerinin bağırsak mikrobiyotasına bağlı olduğunu göstermiştir. Bu derlemede, kimyasal yapılarına ve sinyal metabolitlerine göre bağırsak mikrobiyotasında etkili olan anti-obezite doğal ürünler hakkındaki güncel bilgileri özetledik. Bağırsak mikrobiyotasının doğal ürünlerle manipülasyonu, obeziteyi önlemek için potansiyel bir terapötik strateji olarak hizmet edebilir.
1. Giriş
Dünya çapında obezite prevalansı son yirmi yılda çarpıcı bir şekilde artmıştır (Heymsfield & Wadden, 2017). Aşırı vücut yağı birikimi ile öne çıkan obezite ve komplikasyonları; tip 2 diyabet, kalp hastalığı ve kanser gibi ciddi hastalık riski ile ilişkilidir (Wu vd., 2019). Obezitenin temel nedeni, enerji alımı ve enerji harcamasındaki dengesizliktir (Vermaak vd., 2011). ‘Enerji bütçesini’ sağlıklı beslenme ve düzenli fiziksel egzersizle dengelemek, obeziteyi azaltmanın ilk adımlarıdır. Bu stratejiler yeterli olmadığında, obeziteyi tedavi etmek için sıklıkla anti-obezite ilaçları kullanılmaktadır (Martel vd., 2017). Yaygın obezite karşıtı ilaç orlistat, yüksek kötüye kullanma potansiyeli ve belirgin kronik yan etkiler sergilemektedir (Yun, 2010). Bu nedenle obezite için acilen alternatif tedavilere ihtiyaç duyulmaktadır.
Doğal ürünler, fitokimyasalların çeşitliliği ve kompleksliliği ve farmakolojik faydaları nedeniyle ilaç ve ilaç öncülerinin zengin rezervleridir (Harvey vd., 2015). Son yıllarda araştırmacılar ve bilim adamları; özellikle doğal kaynaklı yeni, etkili ve güvenli obezite önleyici ajanların geliştirilmesi için daha fazla çaba sarf etmektedirler (Chang vd., 2015; Huang vd., 2019; Wu vd., 2019).
Artan kanıtlarda bağırsak mikrobiyotasını, obezitenin patofizyolojisinde ve doğal ürünlerin terapötik hedefinde potansiyel bir faktör olarak tanımlamıştır (Anhe vd., 2018; Martel vd., 2017). Bağırsak mikrobiyotası; karbonhidrat sindirimine, bağırsak bariyeri bütünlüğünün korunmasına ve endokannabinoid sisteme katkıda bulunmaktadır (Muscogiuri vd., 2019). Doğal maddeler, bağırsak mikrobiyotasının çeşitliliğini ve bileşimini düzenleyebilmektedir. Dolayısıyla doğal ürünler, bağırsak mikrobiyotasının yeniden şekillenmesi yoluyla obeziteye karşı koruma sağlayan potansiyel terapötik ilaçlardır (Zeng vd., 2020). Bağırsak mikrobiyotasının obezite gelişimi için kilit bir hedef olduğu gösterildiğinden, bağırsak mikrobiyotasına bağlı doğal ürünlerin obezite tedavisi için alternatif olduğuna inanılıyor ve bu da yeni obezite önleyici ilaçların keşfine ışık tutabilir.
Bu derlemede, potansiyel anti-obezite doğal ürünlerini özetlemeyi ve bu doğal ürünlerin anti-obezite aktivitelerinde bağırsak mikrobiyotasının oynadığı önemli rolü gözden geçirmeyi amaçladık. Doğal ürünlerin aracılık ettiği en çok araştırılan metabolitler; kısa zincirli yağ asitleri (KZYA’lar), safra asitleri (SA’lar) ve dallı zincirli amino asitler (DZAA’lar) özellikle tartışılmıştır.
2. Obezite ve bağırsak mikrobiyotası
Obezite; kronik inflamasyona yol açabilen lipid, glukoz ve protein metabolizmasındaki bozuklukların eşlik ettiği vücut yağ kütlesinin kronik birikimi ile karakterizedir (San-Cristobal vd., 2020). Obezite süreci genellikle yüksek açlık glikoz seviyeleri, artan trigliserit seviyeleri, düşük yüksek yoğunluklu lipoprotein seviyeleri dahil olmak üzere belirli kronik komplikasyonlarla ilişkilidir (Boulange vd., 2016).
Son zamanlarda, bağırsak mikrobiyotasının obeziteyi tetikleyen çok önemli bir faktör olduğu kanıtlanmıştır. Bağırsak mikrobiyotası; gıdaların biyoyararlanımını ve konakçıdaki enerjinin depolanmasını düzenlemekte (Nieuwdorp vd., 2014) ve diyetten enerji alımını etkilemektedir. Ayrıca, bağırsak mikrobiyotasının bileşiminin değiştirilmesinin, adenosin monofosfat kinazı (AMPK) baskılayarak kas ve karaciğerdeki yağ asidi oksidasyonunu azalttığı varsayılmaktadır (Tremaroli & Backhed, 2012; Nicholson vd., 2012). Bağırsak mikrobiyotası safra asitlerinin dolaşımı ile de ilişkilidir. Safra asitleri, farnesoid X reseptörü (FXR) ile etkileşime girmekte ve gelişmiş lipid ve glukoz metabolizması ile sonuçlanmaktadır. Bağırsak mikrobiyotası; KZYA üretimi sayesinde tokluğu değiştirebilir, bağırsak geçirgenliğini, iltihabı ve endokannabinoid reseptör sistemini etkileyebilmektedir (Khan vd., 2016).
Mikrop-içermeyen fareler üzerindeki önceki araştırmalar, bağırsak mikrobiyotasının enerji ekstraksiyonunu artırabileceğini ve yağ depolamasını modüle edebileceğini göstermiştir (Backhed vd., 2007). Yüksek yağlı diyetle beslenen mikrop-içermeyen fareler, geleneksel farelere kıyasla daha düşük vücut ağırlığı ve gelişmiş glikoz toleransı sergilemişlerdir (Backhed vd., 2007). Obez farelerden bağırsak mikrobiyota nakli aldıktan sonra geleneksel farelerin yağlanma oranı artmakta, bu da bağırsak mikrobiyotasının obezite sürecindeki önemini göstermektedir (Turnbaugh vd., 2006). Obez farelere, zayıf farelerden bağırsak mikrobiyotasının transferi, bağırsak mikrobiyotasını modüle etmekte ve vücut ağırlığını azaltmaktadır (Zeng vd., 2020). Uyumsuz ikizlerden bağırsak mikrobiyotasının nakledilmesi, farelerde farklı vücut kütlelerine yol açmakta (Ridaura vd., 2013), bu da bağırsak mikrobiyotasının değiştirilmesinin obezite üzerinde yararlı etkiler oluşturabileceğini göstermektedir (Yun, 2010). Ayrıca obezitenin; faydalı mikrobiyallerin azalması, zararlı bakterilerin aşırı büyümesi, baskılanmış mikrobiyal çeşitlilik (Cuevas-Sierra vd., 2019) ve kronik inflamasyon ile yakından ilişkili olduğu kanıtlanmıştır (Tilg vd., 2020). Lactobacillus paracasei (Aronsson vd., 2010), Parabacteroides goldsteinii (Wu vd., 2019) ve Bacteroides ovatus (Zeng vd., 2020) gibi belirli bağırsak bakterilerinin oral yoldan verilmesi, bağırsak mikrobiyotasına bağlı bir şekilde obeziteyi iyileştirmektedir.
Obez bireylerde ve kemirgen modellerinde bağırsak mikrobiyotası değişmektedir (Delzenne vd., 2011). ob/ob farelerinde; Bacteroidetes seviyeleri %50’lik bir azalma sergilemekte ve Firmicutes seviyeleri, vahşi tip farelere kıyasla artan bir eğilim göstermektedir (Ley vd., 2005). Bir insan çalışmasında, Bacteroidetes ve Firmicutes’in baskın bakteri olduğu kanıtlanırken ve obeziteli bireylerde Bacteroidetes seviyesi azalırken, ilginç bir şekilde bu değişiklik kilo verme müdahalesinden sonra tersine çevrilmiştir (Ley vd., 2006). Lactobacillus reuteri, Lactobacillus sakei, Clostridium innocuum, Catenibacterium mitsuokai, Eubacterium dolichum ve Actinobacteria gibi bağırsak bakterileri de obezite ile ilişkili bakteriler olarak tanımlanmıştır (Muscogiuri vd., 2019). Önemli olarak, obezite ile ilgili mikrobiyal için anahtar örnek olan Akkermansia muciniphila, obezitenin gelişiminde özel bir rol oynamakta (Depommier vd., 2019) ve yağsız fenotip ve bağırsak bütünlüğü ile ilişkisi iyi bilinmektedir (Anhe vd., 2016). Özellikle, Akkermansia muciniphila’nın dış zarından türetilen saflaştırılmış bir zar proteini Amuc_1100, onun yararlı etkilerinden sorumludur (Plovier vd., 2017). Özetle bağırsak mikrobiyotası, konakçı metabolik homeostazını önemli ölçüde etkilemekte ve bağırsak mikrobiyotası disbiyoz durumunu tersine çeviren herhangi bir prebiyotik, obezite ve diğer metabolik bozukluklar için potansiyel bir tedavi işlevi görebilmektedir.
3. Obezite karşıtı doğal ürünler
3.1. Polisakkaritler
Polisakaritler; nişasta, nişasta olmayan polisakaritler ve dirençli nişasta dahil olmak üzere doğal olarak oluşan biyolojik şeker monomerleridir (Ho Do vd., 2021). Nişasta olmayan polisakkaritler ve dirençli nişastanın mide ve ince bağırsakta tam olarak sindirilmesi zordur (Zhang vd., 2014). Kalın bağırsakta polisakaritler, bağırsak peristalsisini artırmakta ve KZYA’lar gibi belirli metabolitlerin üretimini iyileştiren belirli faydalı bağırsak mikrobiyotası için substrat olarak hizmet görebilmektedirler (Chang vd., 2015; Wu vd., 2019). Tıbbi mantar Ganoderma lucidum ve Hirsutella sinensis miselyumundan türetilen polisakkaritlerin, bağırsak mikrobiyotasının bileşiminin modülasyonu yoluyla obeziteye karşı etkiler gösterdiği bildirilmektedir (Tablo 1) (Chang vd., 2015; Wu vd., 2019).
Hirsutella sinensis miselyum polisakkarit fraksiyonu (20 mg/kg), Parabacteroides goldsteinii’nin büyümesini özel olarak desteklemiştir. İlginç bir şekilde, obez farelere canlı Parabacteroides goldsteinii oral yoldan verilmesi de anti-obezite etkileri üretmiştir (Wu vd., 2019), bu mantar polisakkaritlerinin anti-obezite etkisinde bağırsak mikrobiyotasının belirleyici rolünü daha fazla doğrulamıştır.
Camellia sinensis çiçeklerinden elde edilen polisakkaritler; insan tükürüğünde, simüle edilmiş mide ve ince bağırsakta sindirilemezken, insan bağırsak mikrobiyotası tarafından in vitro olarak kullanılabilmekte (Chen vd., 2017) ve simüle edilmiş kalın bağırsak fermantasyonunda KZYA’ların artan içeriği gözlemlenmiştir (Chen vd., 2018).
Fuzhuan tuğla çayı ile takviye, diyete bağlı obez farelerde metabolik sendromu önemli ölçüde azaltabilmekte ve iki Lactobacillus spp.’de üç kat artışla bağırsak bileşimini değiştirmiştir (Foster vd., 2016; Liu vd., 2019). Başka bir çalışma Fuzhuan tuğla çayı polisakkaritlerinin (800 mg/kg/gün), 8 hafta boyunca yüksek yağlı diyetin neden olduğu artan Erysipelotrichaceae, Coriobacteriaceae ve Streptococcaceae düzeylerini tersine çevirebileceğini ima etmiştir (Chen vd., 2018).
Anti-obezite polisakkaritlerinin Akkermansia, Bacteroidales, Lactobacillus, Bacteroides gibi faydalı mikrobiyallerin artması ve Firmicutes, Proteobacteria gibi zararlı mikrobiyallerin azalması ile ilişkili olduğu kanıtlanmıştır. Anti-obezite etkisine sahip karadut meyvesinden elde edilen polisakkaritler; kan şekeri seviyelerini kontrol etmek için iyi bilinen bir ilaç olan metformin gibi Akkermansia, Bacteroidales, Lactobacillus, Allobaculum ve Bacteroides’i (Chen vd., 2018) seçici olarak zenginleştirmiştir. Sülfatlanmış bir polisakkarit, deniz hıyarı Pearsonothuria graeffei’den Fucoidan (Tablo 1), 20 ve 80 mg/kg dozunda Firmicutes ve Proteobacteria bolluğunu azaltabilmekteyken Bacteroidetes ve Actinobacteria bolluğunu yukarı regüle edebilmektedir (Li vd., 2018).
Karides kabuğundan (1000 ppm) izole edilen kitosan, domuz modelinde azalan bir Firmicutes ve Lactobacillus spp. seviyesi ve kör bağırsakta artan bir Bifidobacteria seviyesi sergilemiştir (Egan vd., 2015) (Tablo 1). Pleurotus eryngii’den elde edilen polisakkaritler, Anaerostipes ve Clostridium gibi bazı KZYA üreten bağırsak bakterilerini baskılamıştır (Nakahara vd., 2019).
Çeşitli karbonhidrat polimerleri olarak diyet lifleri; bağırsak mikrobiyotasının bileşimini ve metabolik aktivitelerini etkileyebilecek fonksiyonel polisakkaritler olarak kabul edilmektedir (Holscher, 2017; Slavin, 2013). Tipik bir fruktan olan inülinin de bağırsak mikrobiyotası için substrat olduğu kanıtlanmıştır (Tablo 1) (Zhu vd., 2019). Çift kör, plasebo kontrollü bir denemede; inülin tipi fruktanların uygulanmasının konakçı için zararlı biyolojik parametrelerle ters orantılı olan belirli Bifidobacterium türlerini seçici olarak arttırdığı bulunmuştur. Prebiyotik uygulaması, obezitenin neden olduğu yüksek dışkı KZYA konsantrasyonunu tersine çevirebilmektedir (Salazar vd., 2015). Ayrıca, randomize bir çapraz deneme; inülin veya inülin propiyonat ester ile takviyenin aşırı kilolu yetişkinlerde insülin duyarlılığını hafifletebileceğini ve bu bireylerin sistemik inflamatuar yanıtlarını, bağırsak mikrobiyota kompozisyonunu ve plazma metabolomunu etkileyebileceğini göstermiştir (Chambers vd., 2019). Ayrıca elmadan elde edilen pektin (Jiang vd., 2016), karabuğday dirençli nişasta (Zhou vd., 2019), yüksek amilozlu mısırdan elde edilen dirençli nişasta (Keenan vd., 2013), patates-dirençli nişastası (Klingbeil vd., 2019) gibi diğer birçok diyet lifi bağırsak mikrobiyotasına bağlı bir şekilde anti-obezite etkileri sergilemiştir. Yaygın prebiyotik diyet liflerinin yanı sıra mantarlardan elde edilen polisakkaritler, anti-obezite doğal ürünler için yeni bir kaynak gibi görünmektedir. Ancak bu anti-obezite polisakkaritlerinin daha fazla uygulanabilmesi için objektif ve sistemik klinik çalışmalara ihtiyaç vardır.
Tablo 1. Potansiyel anti-obezite etkileri olan doğal ürünlerin özeti.
| Kategoriler | Bitkisel ekstraktlar ve bileşikler | Çalışma tasarımı | Kimyasal yapı | Anti-obezite etkileri | Bağırsak mikrobiyotasındaki değişiklikler | Kaynaklar |
| polisakkaritler | Ganoderma lucidum | Ganoderma lucidum mycelium’un % 2, 4 veya 8 (w/v) su ekstraktı; sekiz haftalık C57BL/6NCrlBltw genetik soy erkek fareler; 2 ay boyunca HFD diyeti | Bahsedil-memiş | Kilo alımı ve yağ birikimi↓, İnflamasyon endotoksemi ve insülin direnci↓ | Dışkı örnekleri; Firmicutes’in Bacteroidetes’e oranı↓, Proteobacteria filum↓ | (Chang vd., 2015) |
| hirsutella sinensis | 20 mg/kg Hirsutella sinensis miselyum veya polisakkarit fraksiyonları; dört haftalık C57BL/6J erkek fareler; 12 hafta boyunca HFD diyeti | Bahsedil-memiş | Obezite ve metabolik bozukluklar↓, sızdıran bağırsak ve metabolik endotoksemiyi önler | Çekal mikrobiyota; P. goldsteinii, Clostridium perfringens, C. viride, Adlercreutzia equolifaciens, Paenibacillus glucanolyticus ve Bradyrhizobium japonicum↑, Lactobacillus johnsonii ve Lactobacillus reuteri ↓ | (Wu vd., 2019) | |
| İnülin | 1 veya 5 g/kg.bw inülin, erkek C57BL/6 fareler, 10 hafta boyunca yüksek yağlı diyet | Vücut ağırlığı ↓, karaciğerde glutatyon peroksidaz aktivitesi ↑ | dışkı ile kolon; Alistipes, Akkermansia, Bacteroidales_S24-7, Erysipelotrichaceae, Lactobacillus ve Lachnospiraceae_NK4A136 cinslerinin nispi bolluğu düzenlenmiştir. | (Zhu vd., 2019) | ||
| Fuzhuan tuğla çayı | 800 mg/kg/gün çay polisakkaritleri, erkek C57BL/6 fareleri, 8 hafta boyunca yüksek yağlı diyet | Bahsedil-memiş | Vücut ağırlığı artışı↓, yağ birikimi↓ | Dışkı örnekleri; simpson indeksi↑, shannon indeksi↓ Erysipelotrichaceae, Coriobacteriaceae ve Streptococcaceae↓ | (Chen vd., 2018) | |
| Fucoidan | Deniz hıyarı Pearsonothuria graeffei’den 20 ve 80 mg/kg fucoidan, erkek C57BL/6J fareler, 6 hafta boyunca yüksek yağlı diyet | Bahsedil-memiş | Vücut ağırlığı↓, karaciğer ağırlığı ve yağ dokusu ağırlığı↓ | Çekum ve kolonik içerikler; Asetatifactor, Lachnoclostridium, Desulfovibrio, Dorea↓ Parabacteroides, Alloprevotella, Olsenella↑ | (Li vd., 2018) | |
| Kitosan | 1000 ppm kitosan, dişi domuzlar, 63 gün boyunca bazal diyet | Bahsedil-memiş | Yem alımı ve nihai vücut ağırlığı↓, kuru maddenin ileal sindirilebilirliği↓ | Kolonda Firmicutes ve hem çekumda hem de kolonda Lactobacillus spp. ↓, çekumda Bifidobacteria popülasyonları ↑ | (Egan vd., 2015) | |
| Pleurotus eryngii kaynaklı mantar polisakkaritleri | %5 mantar polisakkaritleri, erkek C57BL/6J fareler, 16 hafta boyunca yüksek yağlı diyet | Bahsedil-memiş | Vücut ağırlığı artışı ve yağ dokusu mezenterik yağ ağırlığı ↓, toplam kolesterol seviyeleri↓ | Dışkı örneği; Anaerostipes ve Clostridium ↑, Lactobacillus↓ | (Nakahara vd., 2019) | |
| Elmadan elde edilen pektin | Erkek Sprague-Dawley sıçanları, 8 hafta boyunca yüksek yağlı diyet | Bahsedil-memiş | Toplam kolesterol seviyeleri↓ | Çekum içeriği; Clostridium ruminantium ↓ | (Jiang v, 2016) | |
| Polifenoller | Baicalin | 400 mg/kg baicalin, 6 haftalık vahşi tip C57BL/6J fareler; 24 hafta boyunca yüksek yağlı diyet | Farelerde diyet kaynaklı obeziteyi ve ilişkili metabolik bozuklukları iyileştirme | Dışkı örneklerinde; KZYA üreten bakteriler↑ | (Dai vd., 2018; Ju vd., 2019) | |
| Citrus reticulata ‘Chachi’ | Saflaştırılmış narenciye polimetoksiflavon bakımından zengin ekstrakt; sekiz haftalık C57BL/6J erkek fareler, 8 hafta boyunca HFD diyeti | Vücut ağırlığı artışı↓, yağ birikimi↓, karaciğer dokularında lipid birikimi↓, glukoz toleransını ve insülin direncini iyileştirme | Dışkı örneğinde; kommensal bakteri Bacteroides ovatus↑ ve B. ovatus ile gavaj, dallı zincirli amino asit konsantrasyonlarını azaltmıştır | (Zeng vd., 2020) | ||
| soya izoflavonları | 150 mg/kg ve 450 mg/kg soya izoflavonları, 5 haftalık erkek Sprague Dawley sıçanları; 9 hafta boyunca yüksek yağlı diyet | Bahsedil-memiş | Vücut ağırlığı ve toplam kolesterol konsantrasyonları↓ | Çekal içeriğinde; Coprococcus_1, Morganella, Lactobacillus, Oscillibacter, Ruminococcaceae_NK4A214, Dorea, Pasteurella, Ruminiclostridium_9 ve Blautia’nın nisbi seviyeleri ↓ ; Faecalibacterium, [Eubacterium]_oxidoreducens grubu, Ruminococcaceae UCG-005, Phascolarctobacterium, Prevotella_9, Lachnospira ve Bacteroides ↑ | (Luo vd., 2019) | |
| Antosiyanidin | 8 mg/gün siyah frenk üzümü antosiyaninleri, 6 haftalık Erkek C57BL/6J fareleri; 14 hafta boyunca yüksek yağlı diyet | Fare vücut ağırlığı↓ | Detay raporu yok | (Esposito vd., 2015) | ||
| Camu camu (Myrciaria dubia) | Polifenoller açısından zengin camu camu’nun ham ekstraktı; 8 haftalık C57BL/6J erkek fareler; 8 hafta boyunca HFHS diyeti | bahsedilmemiş | Obeziteyi ve karaciğer yağlanmasını önler ve yağ dokusu iltihabını azaltır, metabolik endotoksemiyi hafifletir ve glukoz homeostazını iyileştirir | Dışkı örneğinde; Akkermansia muciniphila↑, Lactobacillus↓ | (Anhe vd., 2018) | |
| Üzüm polifenolleri | 300 mg/kg vücut ağırlığı üzüm çekirdeği proantosiyanidin ekstraktı; sekiz haftalık spesifik patojen içermeyen erkek C57BL/6 fareler; 7 hafta boyunca HFD diyeti | bahsedilmemiş | HFD kaynaklı sistemik ve lokal inflamasyonu hafifletir, HFD kaynaklı metabolik bozuklukları iyileştirir | Dışkı örnekleri; bağırsak mikrobiyota bileşimini ve Clostridium XIVa, Roseburia ve Prevotella dahil bazı bakterileri modüle etmiştir | Liu vd. 2017 | |
| Yeşil Çay polifenolleri | %0.8 (w/w) çay polifenolleri, C57BL/6J fareler, 8 hafta boyunca yüksek yağlı diyet | bahsedilmemiş | 3T3-L1 adipogenezini inhibe etmiş ve adiposit apoptozu ile sonuçlanmıştır | Dışkı örnekleri; Bacteroidetes↑, Firmicutes↓ | (Moon vd., 2007; Wang vd., 2018) | |
| Pu-erh çayı | 200 mL saf sterilize su ile çözülmüş 600 mg çay tozu; 3 haftalık C57BL/6J erkek fareler; 26 hafta boyunca yüksek yağlı diyet | bahsedilmemiş | Kilo alımı ve hiperlipidemi↓ | Dışkı örnekleri; Lactobacillus, Bacillus, Enterococcus, Lactococcus, Streptococcus↑ Leuconostoc cinsi ↓ | (Huang vd., 2019) | |
| Resveratrol | 300 mg/kg/gün resveratrol; altı haftalık C57BL/6J erkek fareler; 16 hafta boyunca HFD diyeti | HFD ile beslenen farelerde obezite ve insülin direncini önleme | Dışkı örnekleri; Bacteroides, Lachnospiraceae_NK4A136, Blautia, Lachnoclostridium, Parabacteroides ve Ruminiclostridium_9 ↑ | (Wang vd., 2020) | ||
| pterostilben | 15 mg/kg vücut ağırlığı/gün pterostilben; Zucker (fa/fa) fareleri; 6 hafta | Koruyucu anti-obezite etkileri, metabolik fonksiyonu ve insülin duyarlılığını iyileştirir | Dışkı örnekleri; Firmicutes↓, Verrucomicrobia phyla↑, Akkermansia ve Odoribacter cinsleri ↑ | (Etxeberria vd., 2017) | ||
| Honokiol | 200, 400 ve 800 mg/kg honokiol; C57BL/6 fareleri; 8 hafta boyunca yüksek yağlı diyet | Vücut ağırlığı, yağ dokusu ağırlığı, adiposit çapı, insülin direnci, kan lipidi ve serum inflamatuar sitokin seviyeleri↓ | Çekal içerik örnekleri; Akkermansia ve kısa zincirli yağ asitleri üreten Bacteroides ↑, Oscillospira↓ | (Ding vd. 2019) | ||
| karnosik asit | %40 Karnosik asit; obez (fa/fa) dişi Zucker fareleri; 64 günlük standart diyet | Vücut ağırlığı artışı↓, çekumun boyutu ve ağırlığı↑ | Çekal içerik örnekleri; Blautia coccoides ve Bacteroides/Prevotella grupları↑, Lactobacillus/ Leuconostoc/Pediococccus grubu↓ | (RomoVaquero vd., 2014) | ||
| cranberry extract | 200 mg/kg cranberry özü, C57Bl/6J erkek fareler, 8 hafta boyunca HFHS diyeti | bahsedilmemiş | Karaciğer ağırlığı↓, hepatik TG birikimi ↓, HFHS ile indüklenen hipertrigliseridemi ve hiperkolesterolemiyi iyileştirme | Dışkı örnekleri; Akkermansia’nın nispi bolluğunda %30 artış | (Anhe, Roy vd., 2015; Anhe, Varin vd., 2015) | |
| saponinler | Panax ginseng özü | 10 mg/kg ginseng özü, db/db fareler, 8 hafta | bahsedilmemiş | Vücut ağırlığı artışı↓, epididimal yağ ↓ | Dışkı örnekleri; chao 1, shannon indeksi ve simpson indeksi ↓, Enterococcus faecalis ↑ | (Quan vd., 2019) |
| alkaloidler | Berberin | 5 mg/kg Berberin, 9 haftalık obez db/db erkek fareler, 4 hafta | Enerji harcaması↑ kilo alımı↓, soğuğa tolerans↑, kahverengi yağ dokusu aktivitesi↑ | detay raporu yok | (Lee vd., 2006) |
3.2. Polifenoller
Polifenoller birçok meyve ve sebzede yaygın olarak bulunmaktadır. Polifenollerin gıdalarda aktif bileşenler olarak rol oynadığına dair önceki araştırmalar gerçekleştirilmiştir (Dai vd., 2018; Huang vd., 2019). Yinede polifenolik bileşikler zayıf biyoyararlanım sergiler. Diyet polifenollerinin sadece %5-10’u ince bağırsakta emilmekte oysa polifenollerin çoğu kolona ulaşmakta ve asimile edilmeden önce daha küçük fenolik partiküllere parçalanmaktadır (Eid vd., 2017). Polifenollerin zayıf biyoyararlanımı ve mükemmel biyoaktivitesi göz önüne alındığında, polifenollerin bağırsak mikrobiyotasını etkilediği varsayılmıştır ve bu süreç polifenollerin biyoaktif etkilerinden sorumlu olabilir. Polifenoller nişastanın sindirim sürecini etkileyebilir, örneğin, üzüm çekirdeği proantosiyanidinleri (Zhang vd., 2020) ve sorgum polifenolleri (Rocchetti vd., 2020), nişastanın fizikokimyasal özelliklerini değiştirerek veya sindirim enzimlerinin aktivitesini azaltarak nişasta sindirimini engellediği varsayılmaktadır ve başka bir araştırma; polimerik proantosiyanidinlerin ve nişastanın, nişasta sindirilebilirliğinin inhibisyonuna yol açan kompleksler oluşturabileceğini öne sürmüştür (Amoako & Awika, 2019). Son araştırmalar, polifenollerin prebiyotik etki gösterebileceğini ve anti-obezite etkilerinden sorumlu olabilecek (Zhao & Zhang, 2020) bazı yararlı bağırsak mikrobiyotasının büyümesini teşvik edebileceğini göstermektedir (Anhe vd., 2018; Zeng vd., 2020). Örneğin, kemirgenlerde diyete bağlı obeziteyi ve hepatik steatozu iyileştirdiği bulunan baicalin (Tablo 1) (Dai vd., 2018), KZYA üreten bakterilerin bolluğunu düzenleyebilmekte ve KZYA üretimini teşvik edebilmekte, böylece yüksek yağlı bir diyetin neden olduğu anormal glikoz ve lipid metabolizması üzerinde koruyucu bir etki oluşturmaktadır (Ju vd., 2019). Benzer şekilde, soya izoflavonları (150 mg/kg ve 450 mg/kg), KZYA üreten bakterilerin artması ve sağlığa zararlı bakterilerin azalmasıyla obeziteyi de hafifletmektedir (Luo vd., 2019). Citrus reticulata ‘Chachi’den (PMFE) ekstrakte edilen bir grup polimetoksiflavonun anti-obezite potansiyeline sahip olduğu açıklanmıştır (Tung vd., 2018; Zeng vd., 2020) (Tablo 1). Özellikle PMFE, obez farelerde BCAA konsantrasyonlarını azaltabilen ve metabolik sendromu iyileştirebilen Bacteroides ovatus’u önemli ölçüde zenginleştirmiştir. Karnosik asit açısından zengin olan biberiye özütü (Romo-Vaquero vd., 2014; Zhao vd., 2015) (Tablo 1), Blautia coccoides ve Bacteroides/Prevotella gruplarının düzeylerini artırabilmekte, Lactobacillus/Leuconostoc/Pediococccus grubunun seviyelerini azaltabilmektedir. Ekstrakt ayrıca obez sıçanların dışkısında ana KZYA atılımını artırabilmiştir (Romo-Vaquero vd., 2014). Diğer bağırsak mikrobiyota bağımlı anti-obezite polifenolleri, prebiyotik benzeri etki sergileyen ve bağırsak mikrobiyotasının bileşimini değiştiren antosiyanidin ve üzüm çekirdeği proantosiyanindin özütünü içermektedir (Griffin vd., 2017) (Tablo 1). Ancak antibiyotik kokteyl tedavisi farelerinde etkiler ortadan kalkmıştır, bu da ekstraktın anti-obezite etkisi için bağırsak mikrobiyotasının hayati öneme sahip olduğunu göstermektedir (Esposito vd., 2015; Liu vd., 2017). Başka bir araştırmada, üzüm çekirdeği proantosiyanindin ekstraktı; menopoz hayvanının vücut ağırlığı artışını önleyebilmekte ve yumurtalıkları alınmış farelerde Firmicutes ve Bacteroidetes oranını normalleştirmede faydalı bir rol sergilemiştir (Jin vd., 2018).
Birçok anti-obezite polifenolleri, kemirgen modellerinde bağırsak mikrobiyotasında müsin parçalayıcı bakteri Akkermansia’nın bolluğunda dikkate değer bir artış sağlamıştır (Anhe vd., 2018, 2017, 2015). Örneğin, galloylated proantosiyanidin (Tablo 1) açısından zengin olan Camu camu (CC), glikoz toleransını ve insülin duyarlılığını iyileştirebilmekte, vücut ağırlığı artışını azaltabilmekte ve metabolik iltihabı hafifletebilmektedir. Diyet kaynaklı obez farelere CC ekstraktı uygulanması, özellikle Akkermansia muciniphila’nın artması ve Lactobacillus’un azalması ile bağırsak mikrobiyotasının bileşimini değiştirmiştir (Anhe vd., 2018). Polifenol bakımından zengin cranberry ekstraktları, insanlarda metabolik sendromu hafifletebilmekte (Anhe vd., 2017) ve müsin parçalayıcı bakteri Akkermansia’nın oranını ve bütirat üretimini önemli ölçüde yukarı doğru regüle etmektedir (Anhe vd., 2015; Anhe vd., 2015; Singh vd., 2018). Ayrıca polifenol bakımından zengin arctic berry ekstraktları, Akkermansia muciniphila’nın zenginleşmesine katkıda bulunmuştur (Anhe vd., 2018). Magnolia officinalis’ten elde edilen doğal olarak oluşan bir lignan olan (Tablo 1) honokiol, Bacteroides üreten ve Oscillospira’yı azaltan KZYA’lar Akkermansia’nın bolluğunu artırarak sadece metabolik bozuklukları tersine çevirmekle kalmamış, aynı zamanda KZYA’ları ve endotoksin seviyelerini de iyileştirmiştir (Ding vd. 2019).
Çay, doğal polifenollerin baskın bir kaynağıdır. İnsan florası ile ilişkili farelerde; yeşil çay polifenolleri bağırsak mikrobiyotasının çeşitliliğini modüle edebilmekte ve bağırsak mikrobiyal bağlantılı obeziteyi hafifletebilmektedir (Liu vd., 2019; Wang vd., 2018, 2016) (Tablo 1). Kateşinlerin bağırsak mikrobiyotası ile fermantasyonu sırasında KZYA’ları etkileyebileceği düşünülmektedir (Hursel & Westerterp-Plantenga, 2013). Epigallokateşin galat (EGCG), 3T3-L1 hücrelerinin çoğalmasını ve lipid birikimini azaltıcı etkiye sahiptir (Moon vd., 2007) (Tablo 1). EGCG3′′Me, Bacteroidetes’te önemli bir artışa ve Firmicutes’te azalmaya neden olabilmektedir (Cheng vd., 2017). Geniş yapraklı Kudingcha, Yaupon Holly ve Yerba Mate; obezite karşıtı etki göstermekte (Gan vd., 2018) ve safra asidi biyosentezi dahil olmak üzere mikrobiyal topluluk dengesini etkilemektedir (Xie vd., 2019). Ayrıca kanıtlar; fermente edilmiş çayın (örneğin siyah çay, oolong çayı), fermente edilmemiş (yeşil) çaylara kıyasla KZYA üretme mekanizmalarında daha fazla yer alabileceğini göstermiştir (Rothenberg vd., 2018). Pu-erh çay ekstraktı, diyet kaynaklı obeziteye sahip kemirgen modellerinde vücut ağırlığını azaltabilmektedir (Tablo 1) (Lu vd., 2019; Oi vd., 2012). Pu-erh çayından polifenol theabrownin ile bağırsak mikrobiyotasındaki değişiklik arasındaki mekanik bağlantı; farnesoid X reseptörü (FXR) sinyali ve serum ve karaciğerdeki kolesterol seviyelerinin düzenlenmesinde SA senteziyle tanımlanmaktadır (Huang vd., 2019). Theabrownin, safra tuzu hidrolazı (BSH) ile ilgili bağırsak mikrobiyotasını ve BSH aktivitesini azaltabilmektedir. Bastırılmış BSH aktivitesi, artmış ileal konjuge SA’lara yol açmakta ve hepatik SA üretimini arttırmak ve nihayetinde kolesterol seviyesini azaltmak için bağırsak farnesoid X reseptör-fibroblast büyüme faktörü 15/19 (FXR-FGF15/19) sinyal yolunun inhibisyonu ile sonuçlanmaktadır (Huang vd., 2019).
Düşük biyoyararlanıma sahip bitki kaynaklı bir stilbenoid olan Resveratrol (RSV), metabolik hastalık riskini azaltma kabiliyetini göstermiştir (Bird vd. 2017). RSV ile beslenen fareler (300 mg/kg/gün) mikrobiyota bileşiminde dikkate değer bir değişiklik sergilemişlerdir ve Bacteroides, Lachnospiraceae_NK4A136_group, Blautia, Lachnoclostridium, Parabacteroides ve Ruminiclostridium_9 zenginleşmesi ile karakterize edilmişlerdir (Tablo 1). Ayrıca RSV mikrobiyotasının HFD ile beslenen farelere transplantasyonu kilo alımını azaltabilmekte ve insülin duyarlılığını artırabilmektedir (Wang vd., 2020). Dimetoksi resveratrolün bir türevi olan pterostilben de obezite üzerinde faydalı etkiler göstermiştir (Tablo 1). Pterostilben (15 mg/kg/gün), Firmicutes seviyelerinin azalması ve Verrucomicrobia phyla’dan Akkermansia ve Odoribacter cinslerinin artan seviyeleri ile gösterildiği gibi, bağırsak bakteri bileşiminin daha sağlıklı bir mikrobiyal profile doğru yeniden şekillendirilmesine yol açmaktadır. Akkermansia muciniphila ile vücut ağırlığı artışı arasında güçlü bir ters korelasyon, Odoribacter splanchnicus ile adipozite arasında negatif bir korelasyon gözlemlenmiştir (Etxeberria vd., 2017).
3.3. Saponinler
Saponinler, bitkilerde yaygın olarak bulunan bir grup steroid veya triterpenoid glikozitler ve ilgili kimyasallardır (Güçlü-Üstundağ ve Mazza, 2007). Panax ginseng kaynaklı doğal olarak oluşan saponinlerin önemli bir türü olan ginsenosidlerin, anti-obezite etkisi dahil olmak üzere çeşitli patofizyoloji işlevlerinde de yer aldığı düşünülmektedir (Zhang vd., 2017). Panax ginseng ekstraktı (GE, 10 mg/kg) enerji harcamasını önemli ölçüde iyileştirebilmekte ve yağlanmayı azaltabilmektedir (Quan vd., 2019). GE, özellikle bağırsak bakterisi Enterococcus faecalis’in bolluğunu artırmakta ve kahverengi yağ dokusu ve bej yağ oluşumunun aktivitesini iyileştirerek obeziteyi azaltan miristoleik asit oluşturmaktadır. Ayrıca, Acyl-CoA tiyoesteraz (ACOT) geninin sökülmesinden sonra miristoleik asit üretimi önemli ölçüde azaldığından Enterococcus faecalis’in ACOT geninin miristoleik asit biyosentezi için potansiyele sahip olduğu bulunmuştur. Gynostemma pentaphyllum Makino’nun başlıca biyoaktif saponinleri olan gypenosides, aşırı kilo ve insülin direnci gelişimini azaltabilmekte ve gypenosides takviyesi, Firmicutes’in Bacteroidetes’e karşı oranını %20-58.6 azaltabilmekte ve bağırsaktaki Akkermansia muciniphila’nın bolluğunu artırabilmektedir (Liu vd., 2017). Birçok araştırma Panax ginseng ve gypenosideslerin faydalı etkilerini gösterse de, günümüzde hala klinik kanıtlar bulunmamaktadır.
3.4. Alkaloidler
Alkaloidler, nitrojen içeren bir tür doğal bileşiklerdir ve önemli ölçüde fizyolojik aktivite sergilemektedirler (Cordell vd., 2001). Coptis chinensis’ten doğal olarak oluşan bir alkaloid olan Berberin, 4 haftalık bir deneyde obez db/db farelerde enerji tüketimini artırabilmekte, kilo alımını azaltabilmekte, soğuk toleransını geliştirebilmekte ve kahverengi yağ dokusu aktivitesini iyileştirebilmektedir (Tablo 1) (Zhang vd., 2014). Berberinin anti-obezite etkisi, diyete bağlı obez sıçanlarda bağırsak mikrobiyotasının modülasyonuna bağlanmıştır ve yüksek yağlı diyet farelerinde Bifidobacterium gibi yararlı bakterilerin azalması ve Escherichia coli gibi zararlı bakterilerin artması, LPS ile indüklenmiş toll benzeri reseptör 4 (TLR4)/tümör nekroz faktörü-α (TNF-α) aktivasyonunu da baskılayan berberin tarafından tersine çevrilmektedir (Liu vd., 2018). Başka bir araştırmada, Coptis chinensis alkaloidleri, bağırsak mikrobiyotasını ve safra asidi yollarını düzenleyerek farelerde hiperlipidemiyi iyileştirmektedir. Coptis chinensis alkaloidlerinin uygulanması, fare bağırsağındaki Sporobacter termitidis, Alcaligenes faecalis, Akkermansia muciniphila seviyelerini belirgin şekilde yukarı doğru düzenlerken, Escherichia coli, Desulfovibrio C21_c20 ve Parabacteroides distasonis seviyelerini bastırmaktadır (He vd., 2016).
4. Bağırsak mikrobiyotası tarafından doğal ürünlerin metabolizması
Bağırsak mikrobiyotası, muazzam biyodönüşüm yeteneklerine sahip mikrobiyal türlerin bir kümelenmesidir (Wilson&Nicholson, 2017). Doğal ürünlerin mikrobiyal biyotransformasyonu; bakteri, arke, mantar ve bakteriyofajlardaki enzimlere bağlıdır (Clarke vd., 2019; Pellock & Redinbo, 2017). Enzimlerin eğilimi, ortolog enzimlerin bakteri kökenli olmasına bağlıdır (Wallace vd., 2015). Artan araştırmalar, doğal ürünlerin etkilerinin, bağırsak mikrobiyotası tarafından daha biyoaktif bileşiklere dönüştürülerek artırılabileceğini göstermektedir (Gowd vd., 2018; Hassaninasab vd., 2011; Wu ve Tan, 2019; Yim vd., 2004). Doğal ürünleri biyolojik olarak dönüştüren mikrobiyal ve enzimlerin etkileşimleri üzerine kavrayışlar, bağırsağın karmaşıklıklarına ışık tutabilir. Bir dereceye kadar, doğal ürünlerin bağırsak mikrobiyal metabolizması karaciğere benzeyebilir. Aradaki fark, bağırsak mikrobiyotasının hidrofobik metabolitler oluşturmak için başlıca indirgeyici ve hidrolitik reaksiyonları yürütürken, konakçı karaciğer ise hidrofilik bileşikler üretmek için esas olarak oksidatif ve konjugatif reaksiyonları yürütmektedir (Kim, 2015). Örneğin, SA’ların konjuge safra asidi oluşturmak üzere glisin veya taurin ile konjuge olduğu, oysa bağırsaktaki mikrobiyaller tarafından dekonjuge edildiği kanıtlanmıştır (Li vd., 2014). Nükleozid analog brivudinden hepatotoksik bromovinilurasil’e dönüşüm, hem konakçıdan hem de mikrobiyotadan gelen enzimlerden etkilenmektedir (Zimmermann vd., 2019).
Doğal ürünlerin bağırsak mikrobiyotası tarafından biyotransformasyonu; hidrasyon, hidroksilasyon, dehidrojenasyon, oksidasyon, dekarboksilasyon, glikosilasyon, izomerizasyon, metilasyon vb. ile ilişkilidir (Gowd vd., 2019; Wu & Tan, 2019). Örneğin, daidzein bağırsak mikrobiyotası tarafından hidrojenasyon ve indirgeme yoluyla dihidrodaidzein, tetrahidrodaidzein ve equol’e dönüştürülebilir ve bu metabolitler daha iyi antioksidan etkiler sergilemektedir (Mayo vd., 2019). Resveratrol, bağırsak mikrobiyotası tarafından dihidroresveratrol, 3,4′-dihidroksibibenzil ve 3,4′-dihidroksi-stilben gibi daha az polar bileşiklere dönüştürülür (Bode vd., 2013) ve berberin, berberinden çok daha fazla emilebilir olan dihidroberberine dönüştürülür (Feng vd., 2015). Yakın tarihli bir in vitro çalışma, insan bağırsak mikrobiyotasıyla fermente edilen blackberry antosiyaninin; gallik asit, kafeik asit, ferulik asit, pkumarik asit, 3,4-dihidroksi benzoik asit, 2,4,6-trihidroksibenzoik asit, 2,4,6-trihidroksi benzaldehit ve kumarin gibi biyoaktif metabolitlerin üretimini tetikleyebileceğini öne sürmüştür. İlginç bir şekilde, bu bağırsak metabolitlerinin hücre modelinde potansiyel antidiyabetik aktiviteye sahip biyoaktif fenolik metabolitler olduğu doğrulanmıştır (Gowd vd., 2019).
5. Bağırsak Bariyeri Bütünlüğünün Korunmasında Doğal Ürünlerin Kilit Rolü
Bağırsak bariyeri, sistem homeostazının sürdürülmesi için hayati önem taşıyan salgılanan mukus üreterek bağırsak lümenini bağırsak bakterilerine mekansal olarak bölümlere ayırmadan sorumludur (Wells vd., 2017). Bağırsak bariyeri bozulduğunda, bağırsak geçirgenliği eşzamanlı olarak artar ve daha yüksek düzeyde bağırsak bakteri akışına yol açar (Chakaroun vd., 2020). Son araştırmalarda, farklı modellerde bağırsak bariyeri bütünlüğünün artan inflamasyon ile nedensel bir ilişkisi olduğu ve birkaç anti-obezite doğal ürünün, örneğin Ganoderma lucidum özleri (Chang vd., 2015), Hirsutella sinensis polisakkaritler (Wu vd., 2019), pyracantha servetana özü (Xu vd., 2019), meyve olmayan polisakkarit (Yang vd., 2020), Hibiscus sabdariffa özü (Diez-Echave vd., 2020), Undaria pinnatifida polisakaritler, (Jiang vd., 2021) ve proantosiyanidinler (Gil-Cardoso vd., 2017) gibi doğal ürünlerün bağırsak bariyeri bütünlüğünün korunması için faydalı etki gösterdiği anlaşılmıştır.
6. Obezite karşıtı doğal ürünlerin bakteriyel habercileri
Bağırsak mikrobiyotasının amino asit sentezi gibi konakçı metabolik yollara katıldığı varsayılmaktadır (Agus vd. 2018; Lee ve Hase, 2014). Benzer şekilde bağırsak mikrobiyotası, doğal ürünlerin aracılık ettiği spesifik metabolitler üretebilmektedir, örneğin, bağırsak mikrobiyotasının metabolik bozukluklar üzerindeki etkileriyle ilişkili olduğu kanıtlanan SA’lar, KZYA’lar ve BCAA’lar gibi (Fan & Pedersen, 2020).
6.1. Kısa zincirli yağ asitleri yolu
Bağırsak mikrobiyotası, ince bağırsak tarafından emilemeyen sindirilemeyen maddelerden enerji toplayabilmekte ve bu enerji parçaları, belirli bağırsak bakterileri için ana substrat görevi görebilmektedir (Zhi vd., 2019). Doğal ürünlerin özellikle polifenollerin; lipidler, proteinler ve karbonhidratlar gibi makromoleküllerle etkileşime girdiği düşünülmektedir. Polifenol, lipid emilimini azaltmak için lipid ile etkileşime girebilmekte; proteinlerin biyolojik aktivitelerini etkilemek için protein ile etkileşime girebilmektedir (Jakobek, 2015). KZYA’lar genellikle bağırsakta sindirilmemiş karbonhidratlar tarafından üretilmektedir (Hu vd., 2018). Sonrasında KZYZ’lar emilmekte ve karaciğere taşınmakta, peroksizom çoğaltıcı aktive reseptör-γ’nin (PPAR-γ) ekspresyonunu azaltarak lipid sentezini düzenlemekte, buda diyete bağlı obezitenin iyileşmesine yol açmaktadır (denBesten vd., 2015). Önceki araştırmalar ayrıca KZYA’ların, iştahın değişmesine (Frost ve ark., 2014), enerji alımına, hepatik yağ asidi alımına (Chu vd.,2019) ve aşırı kilolu insanlarda vücut ağırlığı artışına (Chambers vd., 2015) neden olan G proteinine bağlı reseptör 43’e (GPR43) bağlı peptit-1 (GLP-1) ve peptit YY (PYY) gibi glukagonu arttırdığını göstermiştir (Kimura vd., 2013; Psichas vd., 2015; Tolhurst vd. 2012). Ayrıca KZYA’lar bağırsak bütünlüğü ve mukoza onarımında da faydalı bir rol oynamaktadır (Wang vd., 2012).
Bazı probiyotiklerin ve KZYA’lar gibi onların türetilmiş metabolitlerinin, obeziteyi ve diğer metabolik bozuklukları iyileştirebileceği düşünülmektedir (L.Zhao vd., 2018). Diyet lifleri, KZYA üreten suşların büyümesini desteklemek için sindirilemeyen karbonhidratlar sağlar ve KZYA üreten suşlar, obeziteye sahip bireylerde metabolik iyileşmelere neden olmuştur (Koh vd., 2016). KZYA’ların takviyesi, diyete bağlı obezite ve hepatik steatozun gelişimini önlemektedir (De Vadder vd., 2014; Frost vd., 2014; Layden vd., 2012; Weitkunat vd., 2017). Birçok doğal ürün, bağırsak mikrobiyal disbiyozunu ve KZYA’ların oluşumunu modüle edebilmektedir. Örneğin, hem baicalin hem de honokiol, KZYA’ların bolluğunu artırabilmekte, bunun sonucunda konakta obezite iyileşmektedir (Ding vd., 2019; Ju vd., 2019). Benzer şekilde inülin tipi fruktanlar (Salazar vd., 2015), çay polisakkaritleri (Chen vd., 2018), soya izoflavonları (Luo vd., 2019), kateşinler (Hursel & Westerterp-Plantenga, 2013) ve karnosik asit (Romo-Vaquero vd., 2014) de KZYA’lara bağlı anti-obezite doğal ürünlerdir. KZYA’ların obezite gelişimine etki eden mekanizmaları şu şekilde özetlenebilir: (1) GPR43 aracılığıyla enerji harcamasını düzenler (Canfora vd., 2015); (2) glukoz homeostazını düzenler (Layden vd., 2012); (3) iştah yanıtını modüle eder (Chambers vd., 2015); (4) bağırsak bütünlüğünü korumak için önemli substratlar olarak hareket eder (Morrison & Preston, 2016) (Şekil 1).
Şekil 1. Bağırsak mikrobiyotası-KZYA metabolizması yoluyla anti-obezite etkisinin doğal ürünler için önerilen mekanizmalar. Antiobezite doğal ürünler, biyoaktif metabolitler oluşturmak için bağırsak mikrobiyotası ile etkileşime girmekte ve farklı mekanizmalar yoluyla konakçıya sinyaller göndermektedir. KZYA’lar genellikle polisakkaritler tarafından üretilmekte ve glukoneogenez için önemli bir substrat görevi görmektedir. KZYA’lar, kısmen bağırsaktan türetilen hormon PYY ve GLP-1 yoluyla enerji dengesini modüle etmek için bağırsak epitel hücreleri üzerinde GPR41 ve GPR43’e bağlanabilmektedir (Canfora vd. 2015; Kimura vd., 2013). Daha sonra KZYA’lar ve GLP-1 kan dolaşımına girmekte ve beyin, karaciğer, beyaz adipositler ve kaslar gibi farklı organları hedef alan konakçıyı etkilemektedir (Canfora vd., 2015). KZYA’ların etkisi ile beyinde iştah baskılanmakta; karaciğer ve kasta KZYA’lar, AMPK’nin fosforilasyonu yoluyla enerji dengesini modüle etmektedir (den Besten vd., 2015). Sonuç olarak karaciğerde, beyaz adipositlerde ve kaslarda lipid birikimi azalmakta ve bu da iltihabı hafifletmektedir. KZYA’lar, bağırsaktaki anaerobik ortamı güçlendiren beta oksidasyonunu ve oksijen tüketimini indükleyen peroksizom proliferatörünün aktive ettiği reseptör-γ’yi (PPAR-y) etkinleştirmektedir (Morrison & Preston, 2016). KZYA’lar, kısa zincirli yağ asitleri; GPR41/43, G-protein kenetli reseptör 41/43; GLP-2, glukagon benzeri peptit-2; PYY, peptit YY.
6.2. SA yolu
SA’lar; lipidlerin emilimini, emülsifikasyonunu ve taşınmasını uyaran kolesterolden sentezlenen çok çeşitli amfipatik steroid molekülleridir (McGlone & Bloom, 2019). Bağırsak mikrobiyotası; SA’ları biyo-dönüştüren ve daha sonra SA sinyal reseptörlerini düzenleyen enterohepatik SA metabolizmasının düzenlenmesine katılmaktadır (Huang vd., 2019; Ma vd., 2018). Diyet kolesterolü karaciğerde birincil SA’lara dönüştürülebilnekte ve birincil SA’lar genellikle konjuge SA’lar oluşturmak için taurin veya glisin ile konjuge edilmektedir (Wahlstrom vd., 2017). Bağırsak mikrobiyotasındaki BSH enzimleri, SA reaksiyonunu katalize edebildikleri için SA metabolizması için çok önemlidir (Wahlstrom vd., 2016). Birincil SA’lar, BSH tarafından katalize edilmekte ve konjuge olmayan birincil SA’lara dönüştürülmektedir. Yeniden emilemeyen konjuge olmayan birincil SA’lar, 7-dehidroksilasyon aktiviteleri aracılığıyla konjuge olmayan ikincil SA’lara dönüştürülen kolona girer (Ridlon vd., 2016). Spesifik olarak kenodeoksikolik asit (CDCA), ikincil safra asidi litokolik aside (LCA) dönüştürülmekte ve kolik asit (CA), deoksikolik aside (DCA) dönüştürülmektedir (Turroni vd., 2018). Birkaç konjuge olmayan ikincil SA’lar yeniden emilebilmekte ve vücut ağırlığını etkileyen konak sinyal molekülleri olarak hareket edebilmektedir. Aksine SA’lar, safraya duyarlı ve safra metabolize eden bakterileri modüle etmesi yoluyla ve FXR ve Takeda G-protein bağlı reseptör-5 (TGR5) sinyalini aktive ederek bağırsak mikrobiyotasının bileşimini yeniden şekillendirebilmektedir (Li vd., 2014; Tremaroli & Backhed, 2012). TGR5, esas olarak LCA ve DCA’dan etkilenirken CDCA, CA, DCA ve LCA; FXR ligandı olarak işlev görmektedir (Gonzalez vd., 2016). FXR aktivasyonu; SA’ların sentezini ve trigliserit metabolizmasını etkilemekte, ve TGR5 uyarımı beyaz yağ dokusunun termojenezini, kahverengi yağ dokusunun enerji tüketimini yukarı doğru düzenlemekte ve bağırsakta GLP-1 salgılanmasını arttırmaktadır (Duan vd., 2015). Önceki araştırmalar CA içeren diyet takviyesinin, obez sıçanlardakine benzer şekilde, sıçanlarda Firmicutes/Bacteroidetes bolluğu oranının artmasına yol açtığını göstermiştir (Islam vd., 2011). Obezite ile ilişkili NASH hastalarında, sağlıklı bireylere kıyasla CDCA, DCA ve ursodeoksikolik asit (UDCA) konsantrasyonları zenginleşmiştir (Chu vd., 2019; Gimeno vd., 2020). Prebiyotikler olarak soya pulpu ve probiyotikler olarak B. coagulans’ın bir kombinasyonu, CA ile beslenen sıçanlarda ikincil SA oluşumunu önemli ölçüde inhibe etmiştir (Lee vd., 2016). Bu kanıtlar bağırsak mikrobiyota-SA etkileşiminin; kolesterol ve SA homeostazının, lipid metabolizmasının ve enerji düzenlemesinin düzenlenmesinde hayati öneme sahip olduğunu göstermektedir. Örneğin doğal bileşik theabrownin, bağırsak mikrobiyotasını ve safra asidi metabolizmasını düzenleyerek obezite ile ilişkili metabolik hastalıkları hafifletmektedir (Huang vd., 2019). Hem insanlarda hem de farelerde Lactobacillus, Bacillus, Streptococcus ve Lactococcus cinsleri gibi BSH üreten bakterilerin nispi bolluğu farelerde bağırsak BSH aktivitesinin yanı sıra azalmaktadır. Ayrıca camu camu ekstraktı, plazma SA havuzunu değiştirmekte ve yüksek yağlı diyet farelerinde enerji harcamasını arttırmaktadır (Anhe vd., 2018).
Şekil 2. Bağırsak mikrobiyota-SA’ların metabolizması yoluyla anti-obezite doğal ürünler için önerilen mekanizma. SA bağımlı olan anti-obezite doğal ürünler FXR’yi aktive ederek FGF15/FGF19’un yüksek ekspresyonuna neden olmaktadır (Chavez-Talavera vd., 2017) (Huang vd., 2019). Karaciğerde FXR’nin aktivasyonu, glukoz metabolizmasını ve lipid homeostazını iyileştirmektedir. Bastırılmış FGF15/FGF19 seviyeleri, SA’ların sentezini yukarı doğru düzenleyebilmekte ve yağlı karaciğeri iyileştirebilmektedir (Gonzalez vd., 2016). FXR, farnesoid X reseptörü; FGF, fibroblast büyüme faktörü.
6.3. Amino Asitler Yolu
Birçok bağırsak bakteri türü, aromatik amino asitler (AAA’lar) ve BCAA’lar gibi amino asitlerin biyosentezini, taşınmasını ve metabolizma sürecini düzenleyebilmektedir. Lösin, izolösin ve valin dahil olmak üzere BCAA’lar, tip 2 diyabet ve kardiyovasküler hastalıklar gibi obezite ile ilgili hastalıklar için potansiyel biyobelirteçler sunmaktadır (Nie vd., 2018). İyi bir çalışmada, zararlı bakteriler tarafından histidinden üretilen imidazol propiyonatın, glikoz toleransına ve insülin sinyallemesine doğrudan zarar verdiği gösterilmiştir (Koh vd., 2018). İmidazol propiyonata benzer şekilde, klinik araştırmalara göre insüline dirençli insan serumundaki BCAA’ların seviyeleri artmaktadır (Pedersen vd., 2016; Wanget vd., 2011). Dolaşımdaki BCAA’ların, obezite ile ilişkili insülin direncine yol açan, obezite bireylerinde yukarı doğru düzenlendiği kanıtlanmıştır, düşük BCAA seviyeleri ise insülin duyarlılığını ve kilo kaybını iyileştirmek için faydalıdır (Anhe, Roy vd., 2015; Anhe, Varin vd., 2015). Bağırsak bakteri türleri Prevotella copri, Bacteroides ovatus ve Bacteroides vulgatus, BCAA’ların biyosentezi ve insülin duyarlılığı ile ilişkilidir (Pedersen vd., 2016; Zeng vd., 2020). Bacteroides thetaiotaomicron (Liu vd., 2017) ve Bacteroides ovatus (Zeng vd., 2020) ile tedavi, serumdaki BCAA’ların konsantrasyonunu azaltmış ve kemirgenlerde obeziteyi iyileştirmiştir (Şekil 3). Ayrıca klasik insan ikiz çift deneyi, kontrol alıcılarına kıyasla obez ikiz eşlerinden mikrobiyota alıcılarında BCAA seviyesinin önemli ölçüde arttığını göstermiştir (Ridaura vd., 2013). Narenciye polimetoksiflavon gibi doğal ürünlerin, bağırsak mikrobiyotası yoluyla BCAA metabolizmasına dahil olduğu gösterilmiştir (Zeng vd., 2020).
Şekil 3. Bağırsak mikrobiyota-amino asit metabolizması yoluyla anti-obezite etkisinin doğal ürünleri için önerilen mekanizma. Yüksek düzeyde BCAA’lar temel olarak yüksek hayvansal protein diyeti ve hareketsiz yaşam tarzından kaynaklanmakta ve çeşitli proteinler, serbest amino asitleri elde etmek için hem konakçı hem de bağırsak mikrobiyallerinin proteazları tarafından parçalanmaktadır (Fan & Pedersen, 2020; Pedersen vd., 2016; San Cristobal vd., 2020). Özellikle, Bozulmuş bağırsak mikrobiyotası her zaman kolonik geçiş süresinin uzamasına ve bağırsak mikrobiyotasının proteolizinin artmasına neden olur. Yüksek protein fermentasyonu nedeniyle, trimetilamin, organik asitler, fenoller, aminler, indoller ve amonyak gibi bir dizi metabolit üretilmekte ve bu da lipopolisakkaritlerin (LPS) ve iltihaplanmanın artmasına neden olmakatadır (Fan & Pedersen, 2020). BCAA’lar, dallı zincirli amino asitler; LPS, lipopolisakkaritler.
BCAA’ların obezite üzerindeki mekanizmaları belirsizliğini koruyor. Birkaç olasılık vardır: (1) hem BCAA hem de AAA memelilerde sentezlenemediğinden obez ve insüline dirençli bireylerde protein tüketimi artar (San-Cristobal vd., 2020). Bununla birlikte, artan BCAA seviyeleri ve protein tüketimi arasındaki ilişki hakkında çok az araştırma gerçekleştrilmiştir. (2) BCAA sentezini ve katabolik kodlayan enzimlerin gen ekspresyonu obez bireylerde değişebilir (Newgard, 2012). (3) Bağırsaktaki birçok mikrobiyal tür, konakçıda dolaşan BCAA’yı değiştiren BCAA sentezinden sorumludur (Park & Lee, 2010) (Şekil 3).
BCAA’lara benzer şekilde hippurik asit, fenil sülfat gibi AAA metabolitleri konakçı için toksiktir (Velenosi vd., 2016). AAA’lar için tanınan reseptörün, pankreas adacıklarının bağırsak inkretinleri, insülin ve glukagon salgılanmasından sorumlu olan GPR142 olduğu kanıtlanmıştır. GPR142 agonistleri, adacıklardan insülin ve glukagon salgılanmasını artırarak, diyete bağlı obez kemirgenlerde oral glukoz toleransının ve insülin duyarlılığının iyileşmesine neden olabilmektedir (Gimeno vd., 2020).
İlginç bir şekilde, Lupinus cinsinden türetilen temel bir 7S küresel glikoprotein olan gama-konglutin, insülin reseptörü duyarlılığının iyileştirilmesi ve hepatik glukoneogenez inhibisyonu dahil (Bertoglio vd., 2011; Guzman vd., 2020; Munoz vd., 2018) olmak üzere hipoglisemik etkiler sergilemiştir (Bertoglio vd., 2011; Guzman vd., 2020). Ayrıca pankreatik insülin içeriğinde artış ve Ins-1 gen ekspresyonunda artış gözlemlenmiştir (Vargas-Guerrero, vd. 2014). Daha ileri araştırma, DPP-4 enziminin gama conglutin için potansiyel bir hedef olabileceğini ima etmiştir (Munoz vd., 2018; Zepeda-Pena vd., 2021).
7. Sonuç ve bakış açıları
Obezite, genetik ve çevresel faktörlerden kaynaklanan karmaşık bir kronik hastalıktır. Son zamanlarda araştırmacılar bağırsak mikrobiyotasına odaklanarak bu ‘unutulmuş organı’ yeniden ele alarak obeziteye bakış açısını değiştirmiştir. Bu çalışma, farklı kimyasal yapılara sahip anti-obezite doğal ürünleri ve bunların bağırsak mikrobiyotası üzerindeki etkilerini eleştirel bir şekilde incelemektedir.
Bu derlemede tartışılan 24 bağırsak mikrobiyota bağımlı anti-obezite doğal üründen 14’ü polifenoller, 8’i polisakkaritler olup polifenollerin ve polisakkaritlerin bağırsak mikrobiyotasını hedefleyebileceği ve bu polifenollerin ve polisakkaritlerin uzun süreli yüksek dozda uygulanmasının çoğu durumda Bacteroidetes’in artması ve Firmicutes’in azalmasıyla, kemirgenlerde bağırsak mikrobiyotasını değiştirebileceği gösterilmiştir. Böylece polifenol ve polisakkarit kaynaklı doğal ürünler, bağırsak mikrobiyotasını modüle ederek obeziteyi iyileştirebilen zengin prebiyotik rezervuarlarıdır. Dışkı mikrobiyota nakli için gnotobiyotik hayvanlar; bağırsak mikrobiyotası etkilerini güçlendiren Camu camu (Myrciaria dubia) (Anhe vd., 2018) ve Pu-erh çay ekstraktları (Huang vd., 2019) üzerine yapılan araştırmalarda kullanılmıştır.
İlk olarak, birçok doğal ürün uygun şekilde tasarlanmış klinik çalışmalardan yoksundur ve bu alandaki klinik çalışmaların çoğu standartlaştırılmış metodolojileri karşılayamamaktadır. İkincisi, bağırsak mikrobiyotası ile ilgili mekanizmalar çok hedefli olma eğiliminde olduğundan, bağırsak mikrobiyotasına bağlı obezite karşıtı doğal ürünlerin yan etkileri hala belirsizliğini koruyor. En önemlisi, bitkiden izole edilen tüm bitki özü, bitki fraksiyonları ve tek saf bileşiklerin bağırsak mikrobiyotası üzerinde karşılaştırma çalışması yapılmalıdır. Bağırsak mikrobiyotası bireyler arasında farklılık gösterdiğinden, farklı bireylerin optimal kategorileri ve dozları onların bağırsak mikrobiyotalarına göre ayarlanmalıdır (Valdes vd., 2018). Şimdiye kadar, obezite karşıtı doğal ürünler hakkında az sayıda çalışma, uygulanabilir kişiselleştirilmiş yaklaşımlar oluşturmuştur. Bir insan çalışması; prebiyotik uygulamasından önce bağırsak mikrobiyotasının karakterize edilmesinin, obezite ve diğer metabolik bozuklukların tedavisi için hayati önem taşıdığını göstermektedir (Rodriguez vd., 2020). Bireyler arasında bağırsak mikrobiyal bileşiminde homojenlik olmaması nedeniyle, prebiyotik veya probiyotik uygulamasının neden olduğu bağırsak mikrobiyota modülasyonunun izlenmesi, özellikle genotipler, alışkanlıklar, diyetler ve diğer çevre faktörleri gibi çeşitli faktörler nedeniyle insanlarda araştırılması zor bir konu olmaktadır. Ayrıca, doğal ürünlerden elde edilen metabolitlerin açıklamalarının araştırılması gerekmektedir ve bazı araştırmalar şunu sorgulamıştır: Bağırsak mikrobiyotası doğal ürünlerin fayda etkisi ile mi yoksa bağırsak mikrobiyotası tarafından üretilen metabolitlerle mi daha alakalıdır (Cani, 2018)? Doğal ürünler mutlak mikrobiyota miktarında değişikliklere neden olur mu? Bağırsak mikrobiyotasının oranı mı daha önemli yoksa gerçekten önemli olan mikrobiyotanın mutlak miktarı mı (Vandeputte vd., 2017)? Şimdiye kadar bu soruların kesin cevapları yok.